Introducción
Se estima que todos los enfermos con demencia presentan uno o más síntomas psicosociales y conductuales (SPC) en el transcurso de la enfermedad. Los SPC –agitación, depresión, apatía, psicosis, agresión, trastornos del sueño, trastornos motores (actividades repetidas sin ningún propósito) y comportamientos sociales anómalos– ocasionan complicaciones sustanciales en términos terapéuticos y económicos, ya que comprometen considerablemente la evolución de la enfermedad. Son una causa importante de morbilidad y mortalidad y suelen motivar la internación o la institucionalización. Estas manifestaciones también tienen consecuencias muy adversas para los familiares que asisten a los enfermos con demencia (cuidadores), en quienes la calidad de vida y la productividad laboral se reducen de manera sustancial.

En la presente revisión se sintetizan la prevalencia, los tipos, la evolución y las causas de los SPC, como también las opciones terapéuticas posibles. Se presta especial atención a los enfermos con demencia que residen en sus respectivos hogares, ya que en ellos los SPC suelen motivar la internación en instituciones especiales. La información se obtuvo a partir de una búsqueda bibliográfica en PubMed de los artículos publicados entre 1992 y 2014 y de revisiones Cochrane, revisiones sistemáticas y metanálisis, entre otras fuentes.

Prevalencia de los SPC
Según las estimaciones, en 2013, alrededor de 44 millones de personas en todo el mundo tenían demencia; se espera que el número se incremente de manera considerable en los años venideros. Más del 75% de los enfermos con demencia son cuidados por sus familiares. En el Cache County Study, la prevalencia de, al menos, un SPC a los cinco años fue del 97%; los SPC más comunes son la apatía, la depresión y la ansiedad.

Tipos de SPC en la demencia
Los SPC, también llamados síntomas neuropsiquiátricos, aparecen en forma de síndromes: psicosis (delirio y alucinaciones), agitación, agresión, depresión, ansiedad, apatía, desinhibición (comportamiento social y sexual inapropiado), hiperactividad motora y anormalidades de la alimentación y del sueño. Ciertos SPC son más comunes en algunas formas de demencia; por ejemplo, la depresión es más frecuente en los pacientes con demencia de etiología vascular, en tanto que las alucinaciones son más comunes en la demencia con cuerpos de Lewy, en comparación con la enfermedad de Alzheimer (EA).

La desinhibición, la apatía, el comportamiento social inapropiado y la hiperactividad motora son más frecuentes en la demencia frontotemporal. Si bien los SPC tienen lugar en todas las etapas de la demencia, el tipo y la frecuencia se vinculan con los estadios; por ejemplo, la ansiedad y la depresión son comunes en las fases tempranas de la EA, la agitación y la apatía son frecuentes y se agravan en la medida en que la demencia progresa, mientras que el delirio, las alucinaciones y la agresión son más episódicos y más comunes en la demencia moderada a grave.

Evolución de los SPC de la demencia
Si bien los síntomas cognitivos son patognomónicos de la demencia, los SPC influyen en la presentación y la evolución de la enfermedad; debido al curso variable, su abordaje es sumamente complejo y suelen motivar la internación del paciente. Los enfermos con SPC no tratados tienen una evolución más rápida de la demencia; sin embargo, se desconoce si el tratamiento apropiado retrasa el deterioro cognitivo que caracteriza la demencia.

Causas de los SPC en la demencia
Los factores relacionados con el enfermo, los factores vinculados con los cuidadores y los factores ambientales contribuyen significativamente en la evolución de los SPC. El modelo conceptual permite comprender, en parte, cómo la demencia modifica la capacidad de los pacientes para interactuar con otras personas, especialmente con los cuidadores, y con el entorno. Los SPC de la demencia obedecen a trastornos de los circuitos cerebrales involucrados en el comportamiento y las emociones.

 Factores relacionados con el enfermo con demencia
Distintas conexiones entre ciertos centros del cerebro influyen decisivamente en las emociones y la función cognitiva. En las últimas tres décadas, los avances en los estudios por imágenes y en la identificación de biomarcadores permitieron comprender mejor la base neurobiológica de los SPC. Las anormalidades en los circuitos frontales-subcorticales (componentes del área frontal, de los ganglios basales y talámicos) afectan el comportamiento e intervienen en la aparición de los SPC. Se comprobó que las neuronas localizadas en el tronco encefálico y que sintetizan serotonina, noradrenalina y dopamina se proyectan a prácticamente todas las regiones del cerebro que participan en el comportamiento; la neurotoxicidad mediada por el glutamato también tendría un papel fisiopatogénico en los SPC.

Algunos defectos en particular se asocian específicamente con ciertos SPC; por ejemplo, la depresión es atribuible a la menor neurotransmisión mediada por monoaminas y a la reducción del metabolismo frontoparietal, en tanto que la apatía obedece a la atrofia estructural y a deficiencias funcionales en las regiones medial y frontal. La agitación y la agresión son atribuibles a la disfunción cortical en la región cingulada anterior, la ínsula y las regiones laterales frontal y temporal, y a la deficiencia de la transmisión colinérgica.

Las enfermedades agudas, y especialmente aquellas asociadas con dolor, influyen considerablemente en el riesgo de SPC. El dolor se asocia con el comportamiento agresivo. Los efectos adversos de los fármacos y las interacciones farmacológicas también son una causa frecuente de SPC.
Los SPC reflejarían la insatisfacción de las necesidades básicas; la incapacidad del enfermo para comunicar verbalmente sus necesidades y objetivos lo induce a expresarse mediante distintos comportamientos anómalos.

Los trastornos de la personalidad, las enfermedades psiquiátricas subyacentes y el tratamiento farmacológico de éstas serían otros factores involucrados en la aparición de los SPC; no obstante, se requieren más estudios para comprender estas asociaciones.

Factores relacionados con los cuidadores
Diversos estudios demostraron que entre el 23% y el 85% de los cuidadores tienen depresión y que el 16% al 45% presentan ansiedad; ambas manifestaciones se agravan cuando los enfermos presentan SPC y éstos se exacerban cuando los cuidadores tienen depresión o ansiedad. En este contexto, las intervenciones destinadas a que los cuidadores puedan afrontar la situación, de la mejor manera posible, son muy útiles.

Factores ambientales
Los factores estresantes internos y externos deben ser correctamente identificados y corregidos. De hecho, en las personas con demencia, el umbral para el estrés se reduce, en tanto que el nivel de frustración aumenta considerablemente; estos enfermos presentan dificultades progresivas en el procesamiento y en la respuesta a diversos estímulos ambientales. La ansiedad y la agitación graves son algunas de las manifestaciones clínicas que pueden surgir en este escenario.

Tratamiento
Debido a la complejidad de las causas que intervienen en los SPC, ninguna estrategia terapéutica es eficaz en todos los casos.
 
Tratamiento no farmacológico
Las estrategias no farmacológicas representan la primera opción terapéutica en la mayoría de los enfermos con demencia y SPC. Sin embargo, no existe ninguna opción que sea eficaz en todas las situaciones, de modo que las indicaciones deben ser individualizadas, con especial atención al enfermo, los cuidadores y los factores ambientales.

En el primer caso, una revisión sistemática reveló que si bien la actividad física no modifica el estado de ánimo, podría mejorar la calidad del sueño. La musicoterapia podría ser particularmente eficaz para el tratamiento de los enfermos con agresión y agitación; sin embargo, se requieren más estudios para definir el papel de las distintas estrategias de terapia no farmacológica.

Globalmente, en cambio, las intervenciones destinadas a los cuidadores han sido más eficaces y deberían implementarse en todos los casos. Un metanálisis de 23 estudios clínicos aleatorizados (ECA), con la inclusión de casi 3300 enfermos con demencia no institucionalizados, confirmó la utilidad de las intervenciones psicológicas para los cuidadores. En algunos casos, incluso, el beneficio de estas medidas ha sido más importante que el que se puede obtener con el tratamiento con antipsicóticos.

Tratamiento farmacológico
Ninguna de las drogas utilizadas para los SPC ha sido aprobada por la Food and Drug Administration (FDA) de los Estados Unidos. En Canadá, en cambio, la risperidona fue aprobada para el tratamiento de los SPC en la demencia grave.
 
Antipsicóticos. En una revisión sistemática de 12 ECA, los antipsicóticos convencionales no fueron eficaces en los enfermos con SPC. Sin embargo, el haloperidol, en dosis de 1.2 a 3.5 mg por día, podría ser útil para el tratamiento de la agresión; la eficacia, no obstante, debe evaluarse en conjunto con el riesgo de efectos adversos (sedación y síntomas extrapiramidales).

En al menos 15 ECA se evaluaron los efectos de los antipsicóticos atípicos en más de 5000 enfermos, tratados durante 8 a 12 semanas. En un metanálisis, el aripiprazol y la risperidona se asociaron con eficacia sintomática, un beneficio que no se observó con la olanzapina. En otro metanálisis se encontraron los mismos hallazgos, pero la olanzapina (en dosis de 5 a 10 mg) también fue útil en los pacientes con agitación y agresión, no así en los enfermos con psicosis. En un tercer metanálisis, la eficacia de la risperidona fue incluso mayor, en los enfermos con psicosis más grave.

El Clinical Antipsychotic Trial of Intervention Effectiveness-Alzheimer’s Disease (CATIE-AD), un ECA realizado en 42 centros, abarcó 421 pacientes con demencia y SPC. No se encontraron diferencias significativas en el tiempo hasta la interrupción del tratamiento por falta de eficacia o en los índices de mejoría clínica entre los enfermos tratados con antipsicóticos y los pacientes asignados a placebo. Sin embargo, los resultados favorecieron a la terapia con risperidona y olanzapina, respecto del placebo, en términos del tiempo hasta la interrupción de la terapia por falta de eficacia.

Entre los enfermos que recibieron quetiapina, el intervalo hasta el cese del tratamiento por ineficacia fue similar al registrado en el grupo placebo. En cambio, el tiempo hasta la interrupción por efectos adversos favoreció al placebo, en comparación con el uso de olanzapina, risperidona y quetiapina. Un subanálisis del CATIE-AD sugirió que los antipsicóticos atípicos serían más eficaces en los enfermos con ira, agresión e ideación paranoide.

Los efectos adversos asociados con el tratamiento con antipsicóticos atípicos incluyen aumento de peso, diabetes, síndrome metabólico, deterioro cognitivo, convulsiones (clozapina), somnolencia (clozapina, olanzapina y quetiapina), síntomas extrapiramidales (risperidona), trastornos en la marcha (risperidona y olanzapina), efectos anticolinérgicos, hiperprolactinemia, hipotensión postural, prolongación del intervalo QT y disfunción sexual.

La información en conjunto sugiere que la risperidona aumenta, en tres veces, el riesgo de eventos cerebrovasculares (posiblemente un efecto de clase para todos los antipsicóticos atípicos). El riesgo de efectos adversos, en relación con el tratamiento con antipsicóticos, es más alto aun entre los pacientes con demencia con cuerpos de Lewy. Los antipsicóticos convencionales y los antipsicóticos atípicos también aumentan el riesgo de mortalidad.
 
Antidepresivos. Los antidepresivos tricíclicos (ADT) son de escasa utilidad en los enfermos con demencia y SPC. En un metanálisis de cuatro ECA, los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) fueron eficaces y se toleraron bien. La sertralina mejoró la depresión; sin embargo, los resultados de otro metanálisis de cinco ECA no confirmaron la eficacia de los ISRS para el tratamiento de la depresión, en los enfermos con demencia.

En una revisión, la sertralina y el citalopram fueron eficaces en los pacientes con agitación y psicosis. En el Citalopram for Agitation in Alzheimer Disease (CITAD), con la inclusión de 186 pacientes con agitación importante, el citalopram se asoció con efectos favorables en diversas variables de evolución. Sin embargo, se requieren más estudios para determinar la dosis óptima de este fármaco, ya que la administración de 30 mg diarios podría asociarse con prolongación del intervalo QT, y para comparar la eficacia de este agente, respecto de la de los antipsicóticos atípicos.

Los ADT se asocian con hipotensión ortostática, convulsiones, trastornos en el metabolismo de la glucosa, efectos anticolinérgicos, prolongación del intervalo QT, cambios del peso corporal y disfunción sexual, entre otros efectos adversos. Si bien los ISRS serían más seguros que los ADT, los primeros también se acompañan de manifestaciones secundarias, por ejemplo náuseas y vómitos, cefaleas, trastornos del sueño, diarrea, temblor, disfunción sexual, hiponatremia (como consecuencia del síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética) y sangrado gastrointestinal. En el CITAD, el citalopram se asoció con deterioro cognitivo y prolongación del QT. En un estudio posterior de observación, sin embargo, el riesgo de de arritmias ventriculares y la mortalidad por causas cardiovasculares no estuvieron aumentados en los pacientes tratados con citalopram o sertralina.
 
Estabilizadores del estado de ánimo. El ácido valproico y derivados no son eficaces para el tratamiento de los SPC; en dos estudios a pequeña escala, la carbamazepina se asoció con efectos favorables en los enfermos con agitación.
 
Inhibidores de la colinesterasa, memantina y benzodiazepinas. Aunque en un metanálisis se observaron mejoras significativas de los SPC en los pacientes tratados con inhibidores de la colinesterasa durante seis meses, el efecto no sería clínicamente relevante. En un ECA, el donepecilo no mejoró la agitación.
Si bien se ha sugerido que los inhibidores de la colinesterasa mejorarían los síntomas psicóticos en los sujetos con demencia con cuerpos de Lewy, en un trabajo, la rivastigmina no fue más eficaz que el placebo, en términos de los puntajes del Neuropsychiatric Inventory (NPI), como tampoco en la agrupación sintomática de delirio, alucinaciones, apatía y depresión.

Una revisión sistemática reciente sugirió que los inhibidores de la colinesterasa podrían ser eficaces en los pacientes con demencia asociada con la enfermedad de Parkinson y SPC. Estos fármacos, sin embargo, se asocian con síntomas parkinsonianos. La memantina no sería eficaz en los pacientes con SPC. Los inhibidores de la colinesterasa se asocian con diarrea, náuseas, vómitos y, con menor frecuencia, bradicardia sintomática y síncope.

Las benzodiazepinas no son eficaces; además se asocian con efectos adversos de consideración.
En síntesis, los antipsicóticos atípicos parecen ser los fármacos más útiles para el tratamiento de los SPC; no obstante, en el mejor de los casos, la eficacia es moderada. Aunque el citalopram sería particularmente útil para el tratamiento de la agitación, se requieren más estudios para establecer la dosis óptima de este agente.

Abordaje individualizado
Si bien se dispone de numerosas escalas para la valoración de los SPC, ninguna de ellas es totalmente aplicable a la práctica rutinaria. El NPI y el NPI-Questionnaire serían las más útiles en este ámbito. En ausencia de síntomas, los cuidadores deben ser correctamente asesorados acerca de las medidas preventivas y el reconocimiento temprano de las manifestaciones clínicas.

Los factores sugeridos en el modelo conceptual son de gran importancia. Las guías vigentes hacen hincapié en la implementación de las estrategias no farmacológicas, especialmente aquellas que tienen como centro a los cuidadores; en casos determinados, estas medidas pueden ser, incluso, más eficaces que el tratamiento farmacológico. Sin embargo, éste tiene un papel decisivo en las situaciones agudas, en las cuales se compromete la seguridad del enfermo y sus allegados (depresión mayor con ideación suicida o sin ésta, psicosis y agresión).

Los autores crearon un modelo: DICE (describe, investigate, create and evaluate) con la finalidad de optimizar el complejo abordaje de los pacientes con demencia y SPC. La descripción meticulosa de los síntomas y los posibles desencadenantes, la valoración completa para excluir posibles causas subyacentes, pasibles de modificación, la implementación de un plan terapéutico integrado y la evaluación de su eficacia son los pasos fundamentales del modelo.

Perspectivas futuras y conclusiones
En los estudios futuros se deberán determinar las áreas cerebrales, los receptores y los neurotransmisores involucrados en los procesos neurobiológicos involucrados en los SPC, de manera de mejorar las opciones terapéuticas farmacológicas y no farmacológicas. También se deberán establecer las mejores estrategias para ser implementadas en el ámbito de la asistencia diaria. Por último, los sistemas de salud deberán comprender la importancia del tratamiento apropiado de los SPC, en términos del enfermo, los cuidadores y los propios sistemas sanitarios.

En definitiva, estas medidas ayudarán a reducir los costos asociados con los tratamientos incorrectos, con los efectos adversos asociados con la terapia farmacológica y con la necesidad de internación. La complejidad de los SPC sugiere que ninguna medida per se es eficaz en todos los casos; en cambio, el abordaje personalizado es fundamental.

♦ SIIC- Sociedad Iberoamericana de Información Científica