Introducción

En Japón, la prevalencia de la enfermedad de Alzheimer (EA), la forma más común de demencia en las personas de 65 años o más, es del 15.8%. La EA es un trastorno neurodegenerativo asociado con declinación cognitiva progresiva y síntomas conductuales. En términos anatomopatológicos, la EA se caracteriza por placas seniles extracelulares, formadas por beta amiloide, y redes neurofibrilares intracelulares, con proteínas tau anormalmente hiperfosforiladas.

Los inhibidores de la colinesterasa (IC) y la memantina son las opciones farmacológicas disponibles para el tratamiento de la EA. Los IC aprobados por la Food and Drug Administration(FDA) de los Estados Unidos incluyen el donepecilo, la galantamina y la rivastigmina; según las recomendaciones de la FDA, la memantina, un antagonista no competitivo de los receptores N-metil-D-aspartato (NMDA), de afinidad baja a moderada, está indicada en los pacientes con EA moderada a grave. El fármaco se une principalmente a los receptores NMDA vinculados con el calcio. La memantina suprime los efectos deletéreos asociados con los niveles aumentados de glutamato, causa de la disfunción neuronal.

En un metanálisis reciente de tres trabajos con 971 pacientes, el tratamiento combinado con IC y memantina (IC/M) se asoció con beneficios significativos en los enfermos con EA moderada a grave, en términos del desempeño cognitivo (diferencia promedio estandarizada [DPE] = -0.45; p = 0.00001) y el Neuropsychiatric Inventory (NPI; DPE = 4.40; p = 0.00001).

Sin embargo, el número reducido de trabajos y de enfermos complica la interpretación de estos resultados. En el presente metanálisis, los autores actualizan la información disponible a partir de la revisión de siete estudios con 2 182 enfermos en total, en los cuales se utilizaron la Severe Impairment Battery (SIB), la Alzheimer’s Disease Assessment Scale Cognitive Subscale (ADAS-cog) y la Mini-Mental State Examination (MMSE).

Pacientes y métodos

El metanálisis se realizó con las pautas Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses.
Se incluyeron siete trabajos clínicos publicados hasta 2014, que analizaron la eficacia del tratamiento combinado con IC/M en pacientes con EA.

Los criterios principales de valoración para la eficacia fueron los cambios en el desempeño cognitivo y los trastornos del comportamiento. El desempeño cognitivo se determinó con la SIB, la ADAS-cog y la MMSE. Los trastornos del comportamiento se valoraron con el NPI. Los criterios secundarios de análisis incluyeron el rendimiento en las actividades cotidianas (valorado con el Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Activities of Daily Living 23 Items y con la Bristol Activities of Daily Living Scale); el rendimiento global, determinado con el Clinician’s Interview-Based Impression of Change Plus Caregiver Input y la Clinical Dementia Rating Scale, y los índices de interrupción del tratamiento por efectos adversos, por ineficacia y por otros motivos.

Los análisis se realizaron en la población con intención de tratar (PIT) o en la PIT modificada, es decir en los pacientes que recibieron al menos una dosis y que fueron controlados en una oportunidad como mínimo. Los datos continuos se analizaron con la DPE, en tanto que para los datos dicotómicos se calcularon los riesgos relativos (RR), con intervalos de confianza del 95% (IC 95%).

La heterogeneidad entre los estudios se determinó con el estadístico I2; los valores mayores del 50% sugieren heterogeneidad importante. Las DPE globales y los RR se estimaron con modelos de efectos aleatorios de DerSimonian-Laird. El sesgo de publicación se valoró con gráficos en embudo; la calidad metodológica de los trabajos incluidos en el metanálisis también se valoró con los criterios Cochrane.

Resultados

Se identificaron 431 artículos; siete de ellos (con 2 182 pacientes en total) se incluyeron en el presente metanálisis (Tariot y colaboradores, Grossberg y colegas, Porsteinsson y col., Dysken y col., Choi y col., Howard y col. y Cretu y col.). En tres de estos estudios se analizó la eficacia del tratamiento combinado con IC más memantina, en tres se evaluó la combinación de donepecilo más memantina y en el último se valoró la eficacia de la terapia con rivastigmina en parches y memantina.

La duración promedio de los estudios fue de 27 semanas (16 a 52 semanas) y se incluyeron 43 a 677 enfermos por investigación. La edad promedio de los enfermos fue de 76 años; los estudios se llevaron a cabo en un único centro o fueron multicéntricos. Cinco de los siete ensayos tuvieron un diseño a doble ciego, controlado con placebo; un trabajo fue abierto, aleatorizado, no controlado; los datos del ensayo restante no se utilizaron en el metanálisis.

El tratamiento con IC/M modificó considerablemente los puntajes del NPI (DPE = -0.13; IC 95%: -0.24 a -0.02; p = 0.03; I2 = 33%; n = 6 estudios con 1 994 enfermos). La terapia combinada también tendió a mejorar los puntajes de desempeño cognitivo (DPE = -0.13; IC 95%: -0.26 a 0.01; p = 0.06; I2 = 52%; seis estudios con 2 027 pacientes). No se comprobó sesgo de publicación.

Se registró heterogeneidad importante en los puntajes de desempeño cognitivo entre los estudios (I2 = 52%). Cuando los enfermos se clasificaron según presentaran EA leve a moderada o EA moderada a grave, la heterogeneidad desapareció en los dos subgrupos (EA leve a moderada, I2 = 0%; EA moderada a grave, I2 = 16%).

El efecto del tratamiento con IC/M sobre el desempeño cognitivo fue más importante en los pacientes con EA moderada a grave (DPE = -0.24; p = 0.0003), en comparación con los hallazgos del metanálisis primario (DPE = -0.13; p = 0.06); en cambio, el tratamiento combinado no ejerció efectos significativos en el subgrupo de pacientes con EA leve a moderada (DPE = 0.00; p = 0.97).

Al considerar en los análisis de sensibilidad las pruebas neuropsicológicas (ADAS-cog), la heterogeneidad desapareció en los dos subgrupos; el efecto del tratamiento combinado fue importante en la SIB (DPE = -0.27; p = 0.001), pero no en la MMSE estandarizada (DPE = -0.05; p = 0.77) o en la ADAS-cog (DPE = 0.00; p = 0.97).

El tratamiento combinado con IC/M afectó significativamente los puntajes en las escalas de rendimiento en las actividades cotidianas (DPE = -0.10, IC 95%: -0.19 a -0.01; p = 0.02; I2 = 0%, n = 6 estudios con 2 033 enfermos) y los puntajes del rendimiento global (DPE = -0.15; IC 95%: -0.28 a -0.01; p = 0.04; I2 = 45%; n = 4 estudios con 1 640 pacientes). No se comprobó sesgo de publicación.

Los índices de interrupción del tratamiento por cualquier causa, por ineficacia o por efectos adversos fueron similares en los pacientes tratados con IC/M y en los enfermos que sólo recibieron IC.

Discusión

Los resultados del presente metanálisis, completo y actualizado, indican que el tratamiento combinado con IC/M es superior en eficacia a la monoterapia con IC en los enfermos con EA, en términos de los trastornos del comportamiento, el rendimiento para las actividades cotidianas y el rendimiento global; los puntajes del desempeño cognitivo también favorecieron al tratamiento combinado.

En los análisis de sensibilidad se constató que la heterogeneidad probablemente fue atribuible a la gravedad de la EA y a diversos factores neuropsicológicos. De hecho, los beneficios del tratamiento combinado con IC/M fueron importantes en los pacientes con EA moderada a grave, pero no en los sujetos con EA leve a moderada.

En un metanálisis anterior, la memantina no fue eficaz en los enfermos con EA leve, en tanto que el uso simultáneo de IC/M se asoció con efectos significativos en los pacientes con EA moderada a grave.

En el presente metanálisis actualizado se agregó un estudio con 479 pacientes con EA leve a moderada y otro trabajo con 677 sujetos con EA moderada a grave. Los hallazgos confirman que esta forma de tratamiento es particularmente útil en este último grupo.

La heterogeneidad en las pruebas neuropsicológicas posiblemente se relacionó con la estadificación de la EA y las escalas aplicadas, ya que en los pacientes con EA moderada a grave se utilizaron la SIB y la MMSE estandarizada, en tanto que en los enfermos con EA leve a moderada, las escalas utilizadas fueron la ADAS-cog y la MMSE.

No se registraron diferencias en los índices de interrupción del tratamiento por cualquier causa o por efectos adversos, entre los enfermos que recibieron terapia combinada y aquellos tratados únicamente con IC.
En un estudio reciente, 437 pacientes tratados con memantina y 1 375 sujetos sin ese tratamiento fueron aleatoriamente asignados a la terapia con galantamina o placebo y fueron seguidos durante dos años. En el análisis post-hoc, entre los enfermos que no recibían memantina, la galantamina se asoció con una reducción de 1.12 puntos en la MMSE, en tanto que el placebo indujo una disminución de 2.15 puntos.

Entre los pacientes tratados con memantina, las disminuciones fueron de 2.35 puntos y 2.10 en los pacientes asignados a galantamina y placebo, respectivamente. Por lo tanto, el tratamiento con galantamina atenuó la declinación cognitiva en 1.03 puntos en los enfermos que no utilizaban memantina; en cambio, en los pacientes tratados con memantina, la galantamina no ejerció beneficios. Las diferencias podrían ser atribuibles, en parte, a los distintos efectos de ambos fármacos sobre los receptores nicotínicos del tejido cerebral.

Los autores recuerdan que los niveles de memantina en el tejido cerebral son considerablemente más altos, en comparación con los del plasma; la droga se encuentra esencialmente fijada, ya que los niveles en el líquido cefalorraquídeo son bajos. La unión de la memantina es más importante en el tálamo, en el cuerpo estriado, en la corteza y en la sustancia blanca frontal. Los niveles aumentan progresivamente y alcanzan la meseta, alrededor de dos horas después de la ingesta.

Los estudios en los seres humanos con tomografía con emisión de positrones con memantina marcada revelaron la ausencia de receptores NMDA en la sustancia blanca. La distribución de los receptores nicotínicos es similar a la de la memantina marcada; los hallazgos en conjunto sugieren que la memantina se fijaría a los receptores nicotínicos y ejercería un bloqueo sobre éstos.

La supresión de los beneficios cognitivos de la galantamina, en asociación con la memantina, avala esta teoría. Por lo tanto, cuando la memantina se utiliza en combinación con IC es importante tener en cuenta cuál agente se indicará. En este contexto, sin embargo, se necesitan más estudios para conocer con precisión los efectos del tratamiento con memantina, en combinación con donepecilo, galantamina y rivastigmina.

El escaso número de estudios evaluados complica la interpretación de los resultados del gráfico en embudo; además, se sabe que los pacientes con demencia tienen escasa adhesión a la terapia, de modo que los hallazgos deben ser interpretados con cautela.

En conclusión, los resultados del estudio sugieren que el tratamiento combinado con IC/M es eficaz en los pacientes con EA moderada a grave, ya que induce mejorías importantes en el desempeño cognitivo, los trastornos del comportamiento, el rendimiento en las actividades cotidianas y el rendimiento global. La terapia combinada se tolera bien.

♦ SIIC - Sociedad Iberoamericana de Información Científica