El trastorno bipolar (TB) es uno de los principales trastornos psiquiátricos, es altamente heredable, y sus manifestaciones clínicas son muchas, complejas y pueden cambiar notablemente con el tiempo, haciendo que su tratamiento clínico sea especialmente un desafío.

Esta revisión se centra en la farmacoterapia del TB en adultos, considerando lo siguiente: [a] episodios agudos de [hipo] manía o [b] depresión, y [c] esfuerzos para limitar su riesgo de recurrencia.

Es importante enfatizar que la mayoría de los ensayos controlados aleatorios (ECA) sobre tratamiento de episodios depresivos agudos o [hipo] maníacos en el TB están limitados en el tiempo por razones prácticas y puede que no representen adecuadamente la tarea de lograr una remisión clínica completa, que a menudo requiere varios meses.

La manía aguda puede representar una emergencia médica que a menudo conduce a la hospitalización psiquiátrica para proteger a los pacientes de la actividad hiperactiva e impulsiva.

Durante varias décadas, las sales de litio fueron el tratamiento líder para la manía aguda, a veces con el uso inicial de antipsicóticos de primera generación (APG) y adición temporal de sedantes. La mayoría de los agentes antipsicóticos también tienen efectos antimaníacos, que surgen más rápidamente que con el litio, y cuya dosificación está limitada por un bajo margen de seguridad.

De muchos APG empleados empíricamente para tratar la manía aguda, solo la clorpromazina tiene aprobación regulatoria (FDA) para esta indicación. Actualmente, la mayoría de los antipsicóticos de segunda generación (ASG) más modernos tienen eficacia reconocida en la manía aguda, y muchos también están  aprobados para los estados mixtos o la manía disfórica. Entre los ASG, aripiprazol, asenapina, cariprazina, olanzapina, paliperidona, risperidona y ziprasidona tienen evidencia sólida de eficacia en la manía, al igual que la quetiapina en dosis relativamente altas.

Algunos anticonvulsivos también han demostrado ser útiles para el TB, en particular el valproato de sodio y la carbamazepina; ambos están aprobados para el tratamiento de la manía aguda y disfórica, pero no para la profilaxis a largo plazo, aunque igual se usan de forma empírica.

> Limitaciones de los ensayos de tratamiento para la manía

La mayoría de los ECA para la manía fueron relativamente breves, por lo general 3-4 semanas, y las tasas de "respuesta" se basaron en reducciones considerables de los síntomas en escalas estandarizadas, típicamente en ≥ 50%. Tales resultados se lograron en poco menos de la mitad (49,5%) de los sujetos que recibieron un fármaco eficaz, y en casi un tercio (31,6%) de los que recibieron placebo, dato estadísticamente muy significativo a favor de los fármacos activos.

Las altas tasas de respuesta con placebo en la manía pueden deberse a que muchos elementos clínicos y ambientales "inespecíficos" pero útiles favorecen la reducción de la intensidad maníaca, colaborando con la respuesta a los fármacos y al placebo. En general las calificaciones de severidad de los síntomas iniciales que indicaban enfermedad moderada mejoraron en tres semanas en un 44,4% con fármacos y en un 27,4% con placebo.

Así, los ECA demostraron una mejoría sintomática estadísticamente superior para la mayoría de los tratamientos antimaníacos dentro de las tres semanas, aunque rara vez siguieron a los sujetos hasta la remisión clínica. Es decir, los estudios de eficacia de los tratamientos antimaníacos se han basado principalmente en reducciones a corto plazo de la gravedad de los síntomas, con poca atención en lograr la remisión clínica completa y prácticamente sin considerar la recuperación funcional.

Los estados depresivos son el principal contribuyente a la carga total de enfermedad en el TB.

 Estos se asocian no solo con una alta proporción de morbilidad no resuelta, sino también con discapacidad, suicidio temprano, y mortalidad posterior por enfermedades médicas sensibles al estrés, con niveles muy altos de cargas clínicas y económicas.

A pesar de la alta prevalencia y la gran importancia del TB con depresión, pocos tratamientos han demostrado ser consistentemente eficaces en los episodios agudos, y la protección a largo plazo contra las recurrencias sigue sin evaluarse adecuadamente.

La falta de tratamientos altamente efectivos fomentan la expansión del uso de combinaciones empíricas de fármacos ("politerapia") cuya eficacia y seguridad no han sido probadas. La depresión en el TB y el trastorno depresivo mayor unipolar difieren (en antecedentes familiares, distribución por sexo, edad de inicio, diagnóstico de estabilidad a largo plazo, duración del episodio, tasas de recurrencia y respuestas a tratamientos particulares).

Sin embargo, la aparente facilidad y seguridad del tratamiento con antidepresivos en combinación con el deseo de minimizar o evitar la depresión por parte de los pacientes y sus médicos, los ha convertido en la forma principal de tratamiento del TB en los últimos años.

El conocimiento del valor y los riesgos potenciales de los antidepresivos para la depresión en el TB está limitado por la escasa e inconsistente investigación a pesar de más de medio siglo de uso de estas drogas, en particular para la distimia y la disforia, la depresión con características mixtas, la depresión en el TB-II y la profilaxis a largo plazo para el TB con depresión.

> Antidepresivos en la depresión bipolar aguda

Los ensayos de monoterapia bien diseñados y controlados centrados en la eficacia de los antidepresivos para la depresión aguda del TB son sorprendentemente pocos, variados en tamaño y calidad, y con resultados inconsistentes. Los dos grandes ensayos citados más frecuentemente indican una falta de eficacia del tratamiento antidepresivo en el TB.

En muestras grandes de pacientes con TB-I o TB-II deprimidos o con trastorno depresivo mayor unipolar recurrente solo se hallaron diferencias menores en las tasas de respuesta o remisión por tipo de diagnóstico, después de excluir a los que viraron a hipomanía o mostraron síntomas de agitación o hipomanía subclínica al inicio.

La impresión de que los antidepresivos son menos efectivos en el TB con depresión puede hasta cierto punto reflejar un empeoramiento de la agitación, la ira, o la disforia con estos fármacos. La conclusión que surge de los estudios disponibles es que el tratamiento con antidepresivos arroja una superioridad del 32% sobre placebo en el tratamiento del TB con depresión, con una heterogeneidad moderadamente alta entre ensayos.

A pesar del apoyo limitado e inconsistente de la investigación, parece asumirse clínicamente que los antidepresivos pueden ser apropiados para algunos pacientes con TB, especialmente aquellos con TB-II que no se vuelven maníacos y, por lo tanto, pueden tratarse con mayor seguridad.

> Antidepresivos y cambios de humor

 Ha habido especial preocupación por la activación patológica del estado de ánimo y la conducta durante el tratamiento con antidepresivos, estimulantes o corticosteroides, ya sea como riesgo específico del TB, o como un efecto psicotóxico de dichos fármacos.

Los riesgos particulares de los pacientes con TB-I incluyen reacciones potencialmente graves como manía, psicosis, agresión, o conductas de riesgo. Sin embargo, la frecuencia y gravedad de tales reacciones, así como la prevención esperada por fármacos estabilizadores del estado de ánimo o antipsicóticos son preguntas resueltas de forma incompleta.

Los resultados de ensayos indican que los cambios de humor varían con los tipos de antidepresivos: el riesgo es especialmente alto con antidepresivos tricíclicos (ATC) y el inhibidor de la recaptación de serotonina-norepinefrina (IRSN) venlafaxina y menor con inhibidores de la monoaminoxidasa y bupropión.

Existe consenso de que los antidepresivos deben usarse en el TB con precaución, con agentes de acción corta en dosis moderadas y aumentadas lentamente, y en asociación con un régimen eficaz de estabilización del estado de ánimo, mientras se detectan posibles signos de hipomanía emergente. Parece prudente no utilizar antidepresivos, especialmente ATC e IRSN, para la depresión del TB, particularmente ante historia de cambios de humor durante el tratamiento con antidepresivos, o síntomas actuales de agitación o hipomanía.

> Uso prolongado de antidepresivos

El valor y la seguridad del tratamiento antidepresivo a largo plazo más allá de los meses iniciales de recuperación de un episodio índice de TB-depresión son inciertos. Sin embargo, el uso a mediano plazo de antidepresivos junto con estabilizadores del estado de ánimo puede ser apropiado en respuesta a las recaídas después de la discontinuación del tratamiento. Algunos ensayos sugieren que una minoría de pacientes puede experimentar retraso o reducción de la frecuencia de las recurrencias depresivas, pero con mayor riesgo de cambios de humor.

Anticonvulsivos y litio

En las últimas décadas, los anticonvulsivos se han utilizado ampliamente para tratar el TB, principalmente por los efectos antimaníacos de la carbamazepina y el valproato, y los efectos a largo plazo de lamotrigina para limitar los episodios depresivos recurrentes. A pesar del uso generalizado, la evidencia sobre el valor y los riesgos de los anticonvulsivos en el tratamiento de la depresión aguda del TB y sus efectos a largo plazo es limitada.

El litio ha sido un tratamiento fundamental para el TB por décadas, y todavía es considerado una terapia de primera línea en algunas guías. Puede tener algunos beneficios a largo plazo contra las recurrencias del TB-depresión, así como efectos prominentes contra la [hipo]manía, y  parece reducir sustancialmente el riesgo de suicidio en pacientes con TB. Algunos expertos también lo recomiendan para aumentar los efectos de otros tratamientos.

> Antipsicóticos de segunda generación (ASG)

Los ASG, incluyendo olanzapina combinada con fluoxetina, así como quetiapina y lurasidona, son actualmente los únicos medicamentos con aprobación explícita de la FDA para el tratamiento a corto plazo de episodios depresivos mayores agudos en pacientes con TB. Solo la dosis más baja de quetiapina y la combinación de olanzapina + fluoxetina están aprobadas por la FDA para la depresión aguda del TB.

La olanzapina y la quetiapina tienen propiedades antimaníacas, por lo que presentan un riesgo menor de cambios de humor.  Solo algunos ASG parecen reducir los síntomas de depresión en el TB por lo que tales respuestas no son evidentemente un efecto de clase de todos los ASG.

En dosis efectivas, los antipsicóticos producen efectos adversos que pueden no ser bien tolerados, particularmente sedación excesiva y riesgo de inquietud acatísica. También se ha observado aumento de peso, diabetes mellitus tipo 2, y síndrome metabólico (hiperlipidemia, hipertensión) particularmente con olanzapina y quetiapina. Estos efectos adversos tienden a limitar el valor potencial de los SGA para la profilaxis de las recurrencias del TB-depresión.

> Tratamientos alternativos

La depresión aguda del TB parece responder al tratamiento electroconvulsivo (TEC), aunque puede no prevenir recaídas o recurrencias. El TEC tendría efectos preventivos del suicidio a corto plazo. Varios tratamientos están bajo investigación para el TB con depresión, incluyendo ketamina, ácidos grasos, agentes antiinflamatorios y probióticos.

Una característica del TB es su tendencia a remitir y recurrir episódicamente, con un curso cíclico de estados afectivos y conductuales complejos y alternantes y cambios en los ritmos de sueño-vigilia, percepción y cognición, así como riesgo a largo plazo de abuso de sustancias, autolesiones, y consecuencias socioeconómicas por disfunción y discapacidad.

Los episodios únicos de depresión o manía son raros; se puede esperar un nuevo episodio cada 1-2 años, en promedio, en pacientes no tratados. Muchos casos presentan ciclos multifásicos de depresión e [hipo] manía, separados por intervalos eutímicos de longitud variable. Estos patrones de recurrencia tienen valor predictivo para la respuesta al tratamiento.

En general, el curso del TB es variable entre y en los individuos. La polaridad de los episodios tempranos en la vida predice fuertemente la prevalencia de recurrencias futuras.

Algunos pacientes tienden a tener un episodio de estado de ánimo elevado seguido por depresión (intervalo manía-depresión-eutimia: patrón MDE), otros a seguir la secuencia opuesta (DME), mientras que otros pueden ciclar a tasas relativamente altas (“ciclos rápidos”) o de forma más continua o errática.

Aquellos con patrón de recurrencia DME o con ciclos rápidos tienden a tener respuestas menos favorables al tratamiento estabilizador del estado de ánimo, y es más probable que cambien el estado de ánimo cuando se administra un antidepresivo. La morbilidad depresiva a largo plazo en el TB es el aspecto más desafiante del tratamiento, ya que la depresión del TB se asocia fuertemente con discapacidad, abuso de sustancias y suicidio.

La recurrencia en el TB indica la necesidad de tratamientos de mantenimiento tolerables, a largo plazo, para proporcionar profilaxis contra futuros episodios depresivos e [hipo] maníacos.  Normalmente, los tratamientos eficaces en un episodio de TB se continúan durante al menos 6-12 meses después de la remisión clínica inicial para evitar recaídas tempranas.

Después de eso, el tratamiento puede o no continuarse indefinidamente, dependiendo de la gravedad de la enfermedad, aparición de ideación suicida o conductas peligrosas, agitación severa o características psicóticas, evaluación de las fortalezas y vulnerabilidades individuales, y consideración del riesgo de efectos adversos, entre otros.

Normalmente, se aplaza el tratamiento indefinido con litio, anticonvulsivos o antipsicóticos hasta que haya un episodio grave o ≥ 2 recurrencias de la enfermedad, considerando que el tratamiento profiláctico es exitoso cuando el paciente cumple con el mismo incluso cuando se siente bien y enfrenta los efectos adversos.

Los esfuerzos para mejorar la adherencia al tratamiento a largo plazo incluyen asesoramiento de apoyo, psicoeducación, terapia grupal y familiar. Un último punto sobre el establecimiento del tratamiento a largo plazo para el TB es que a menudo hay un retraso prolongado en el diagnóstico del trastorno y en establecer el tratamiento adecuado. Este retraso promedia 6 a 8 años, es incluso más largo después del inicio en la infancia o adolescencia, más notable entre mujeres, y en aquellos con TB tipo II o con una enfermedad menos grave.

Solo una pequeña cantidad de medicamentos están destinados a prevenir las recurrencias del TB (litio, anticonvulsivos y ASG), con fuerte evidencia de efectividad a largo plazo, aunque con limitaciones que probablemente reflejan su eficacia intrínseca así como la adherencia poco confiable a largo plazo al tratamiento indicado.

> Litio

El litio muestra beneficios preventivos en el TB cuando se usa a largo plazo.  Su dosis segura está respaldada por ensayos de concentraciones séricas mínimas diarias, generalmente mantenida en el rango de 0,5-1 mEq/L, con un equilibrio óptimo de  eficacia y seguridad a largo plazo a niveles de 0,6 a 0,8 mEq/L.

Una vez establecida la dosis adecuada, es habitual monitorear las concentraciones séricas trimestralmente durante un año, y luego 2 a 3 veces al año a partir de entonces, junto con análisis de función renal y tiroidea. Pese a esto,  su relativa lentitud de acción y estrecho margen de seguridad han llegado a limitar su uso clínico al cuidado posterior después de la remisión parcial de la manía aguda, así como para el tratamiento profiláctico a largo plazo.

A veces se usa a largo plazo en combinación con un agente estabilizador del estado de ánimo. Un efecto particularmente interesante observado con el tratamiento con litio es la reducción de las tasas de intento de suicidio y del riesgo de disfunción cognitiva y demencia en personas mayores.  La interrupción abrupta o la reducción de la dosis de litio durante < 14 días puede aumentar el riesgo de recurrencias tempranas.

Los efectos adversos por uso prolongado incluyen disminución de la función tiroidea con aumento temprano de la TSH y alteración de la función renal. En conclusión, el litio sigue siendo una valiosa y subestimada opción de tratamiento a largo plazo para pacientes con TB. Sin embargo, su falta de patentes y promoción comercial, asociada con su toxicidad potencial, han limitado su uso en los últimos años.

> Anticonvulsivos

Actualmente, carbamazepina, lamotrigina y valproato de sodio se usan para la prevención a largo plazo de recurrencias de manía o depresión en el TB. De estos, la carbamazepina y el valproato tienen aprobación sólo para el tratamiento a corto plazo de la manía aguda o de episodios mixtos de manía disfórica y su uso a largo plazo como profilaxis sigue siendo una indicación no autorizada. Aunque la lamotrigina está aprobada sólo para el tratamiento a largo plazo de las recurrencias, parece ser más eficaz contra la depresión del TB.

La carbamazepina reduce selectivamente la manía recurrente a concentraciones de 4 a 12 μg/mL. Sus efectos adversos incluyen: visión borrosa, mareos, sedación, temblor, síntomas gastrointestinales, anomalías dermatológicas, y agranulocitosis.

La lamotrigina produce reducción moderada y selectiva del riesgo de recurrencias de depresión tanto en TB-I como en TB-II. Las dosis recomendadas son de 50-200 mg/día, con inicio lento, especialmente cuando se combina con valproato, para limitar el riesgo de reacciones dermatológicas.

El valproato ha sido ampliamente utilizado como estabilizador del estado de ánimo en dosis diarias de hasta 10 a 20 mg/kg/día. Sus efectos adversos incluyen temblor, aumento de peso, ataxia. Además, puede disminuir la actividad de oxidasas hepáticas aumentando la concentración de otras drogas, como la lamotrigina, mientras que la carbamazepina aumenta el aclaramiento del valproato.

> Antipsicóticos

Los APG aún se usan para tratar la manía aguda pero rara vez se continúan a largo plazo por el riesgo de efectos neurológicos adversos. Actualmente, algunos ASG están siendo útiles para el tratamiento de mantenimiento en el TB así como para la manía aguda, los estados mixtos y el TB con depresión, incluyendo olanzapina, risperidona de acción prolongada, aripiprazol y quetiapina entre otros, aunque con un grado de beneficio limitado.

Los efectos adversos del uso continuo de ASG incluyen aumento de peso, síndrome metabólico, acatisia, efectos emocionales por sobreactivación, distonías agudas y discinesias tardías. La clozapina se ha utilizado para tratar el TB en gran parte sobre una base empírica, especialmente cuando otros tratamientos han sido insuficientemente eficaces. Su uso seguro requiere un seguimiento médico adecuado para evitar agranulocitosis, síndrome metabólico, y toxicidad cardíaca.

> Antidepresivos

En general se desaconseja el tratamiento a largo plazo con antidepresivos para pacientes con TB, ya que la protección a largo plazo contra las recurrencias de depresión parece ser menor,  con mayor riesgo de episodios de [hipo]manía y ciclos rápidos. Sin embargo, el tratamiento con un antidepresivo más un estabilizador del estado de ánimo parece ser una práctica clínica empírica común, a pesar de falta de pruebas de su eficacia o seguridad.

> TEC y EMTr

El TEC tiene evidencia de eficacia y seguridad en aplicaciones a corto plazo en todo tipo de episodios de TB, con un riesgo mínimo de efectos desestabilizadores o manía, aunque estos datos se basan en muy pocos estudios. Además, existe evidencia sugestiva de que la estimulación magnética transcraneal prefrontal repetida (EMTr) semanalmente puede reducir el riesgo de recurrencias de depresión del TB hasta por un año.

> Psicoterapia

 La psicoterapia en el TB puede brindar apoyo y ayudar a identificar y monitorear los cambios de humor, manejar el estrés y las dificultades interpersonales, desarrollar planes de prevención de recaídas, estabilizar el sueño y rutinas, fomentar la adherencia a la medicación y reducir el uso de alcohol, drogas y estimulantes. Los tratamientos psicológicos en el TB parecen ser efectivos, y la terapia cognitivo-conductual (TCC), la terapia familiar y la psicoeducación pueden ser particularmente útiles contra las recurrencias de TB-depresión.

> Conclusiones del tratamiento a largo plazo

En general, el litio sigue siendo un tratamiento estándar a largo plazo para el TB, y parece ser al menos tan eficaz como los principales estabilizadores del ánimo anticonvulsivos. Los antipsicóticos modernos se utilizan cada vez más, pero su eficacia y seguridad a largo plazo requieren más estudio. Incluso los tratamientos medicinales eficaces tienen solo efectos protectores parciales contra las recurrencias del TB, especialmente en la depresión. Su valor puede mejorarse proporcionando apoyo psicosocial, psicoeducación y terapia grupal.

> Tratamientos innovadores

Para la manía se está evaluando el profármaco antiestrógeno tamoxifeno, con actividad común al litio y el valproato como inhibidores de la proteína quinasa C cerebral. Para el TB con depresión algunas investigaciones incluyen memantina, ketamina y agentes similares a la ketamina que afectan la neurotransmisión de glutamato, así como ácidos grasos, antiinflamatorios, probióticos y exposición a luz intensa. Para el tratamiento a largo plazo, hay una fuerte interés actual en el uso ampliado y a largo plazo de los SGA.

> Estadificación en el trastorno bipolar

Un concepto emergente es la "puesta en escena" del TB. Surge de observaciones clínicas de que los pacientes con TB varían notablemente en la gravedad de la enfermedad, capacidad de respuesta al tratamiento y discapacidad resultante, y propone que la enfermedad tiende a evolucionar con el tiempo a través de niveles crecientes de gravedad. La intervención oportuna podría mejorar el resultado a largo plazo, suponiendo que muchos casos de TB son "progresivos".

También hay evidencia de que el pronóstico en el TB puede formularse temprano en el curso de la enfermedad en base a la naturaleza del primer episodio, la presencia de características mixtas, o el curso del trastorno. Esta hipótesis de "puesta en escena" puede modificarse si las personas con TB se ven afectadas por las condiciones ambientales que, a cambio, pueden afectar sus ocupaciones y funcionamiento social.

A pesar de estas dudas, es claro que la enfermedad por TB prolongada e inadecuadamente tratada puede provocar una discapacidad grave. Esto hace que el diagnóstico oportuno y preciso y el tratamiento temprano y sostenido sean muy importantes.

> Tratamiento personalizado

Factores clínicos y biológicos pueden ayudar a identificar a las personas con alto riesgo de desarrollar TB, formular pronósticos de enfermedades futuras y predecir la respuesta a tratamientos particulares. Tales factores clínicos incluyen historia familiar de TB, historia de conducta suicida, características o eventos psicopatológicos en la infancia o adolescencia, edad de inicio, presencia de características mixtas y respuesta inicial a los tratamientos.

Además, ciertos marcadores genéticos y hallazgos de neuroimagen pueden ser indicadores de TB. La psiquiatría personalizada o de precisión espera adaptar programas de atención más altamente individualizados teniendo en cuenta información genética, biomarcadores, características clínicas y circunstancias ambientales.

Las últimas décadas han traído importantes avances en el tratamiento de la manía y la depresión y en la reducción a largo plazo del riesgo de recurrencias en pacientes con TB.

Sin embargo, sigue existiendo una tendencia a la fragmentación del manejo clínico de estos pacientes, con enfoques excesivamente separados para dimensiones específicas de la enfermedad (manía, depresión, ansiedad, abuso de sustancias), con falta de integración del manejo clínico general, así como importantes limitaciones estructurales y financieras para el acceso a la atención con expertos.

Los componentes del TB que necesitan un mejor tratamiento incluyen depresión y distimia, ciclos rápidos, características mixtas, deterioro cognitivo y disfunción general, así como condiciones concurrentes como síndromes de ansiedad y abuso de sustancias. 

Sigue habiendo una disparidad notable entre la gravedad de la depresión del TB y el esfuerzo de investigación limitado dado al tratamiento clínico.

Finalmente, los ensayos realizados en episodios agudos generalmente son demasiado breves como para observar una mejoría clínica completa y los ensayos a largo plazo a menudo implican la interrupción estresante del tratamiento antes de asegurar la remisión, dificultando la interpretación de los resultados de eficacia.

Resumen y comentario objetivo: Dra. María Eugenia Noguerol