| Introducción |
Los síntomas de ansiedad son muy frecuentes en las personas con trastorno bipolar (TB) y se consideran un marcador independiente de la gravedad de la enfermedad.
Al menos el 50% de las personas con TB probablemente cumplan con los criterios diagnósticos para un trastorno de ansiedad durante su vida. La prevalencia de estos trastornos no difiere significativamente entre los subtipos de TB, siendo tres veces más alta que la de la población general.
Para individuos con TB, la presencia de trastornos o de síntomas de ansiedad clínicamente significativos se asocian con alteraciones del ánimo más frecuentes y severas, mayor duración de la enfermedad, mayor prevalencia de consumo de sustancias y aumento de las tasas de comportamiento suicida. Incluso los niveles sub-sindrómicos de ansiedad afectan la respuesta al tratamiento en el TB.
Dado que la ansiedad comórbida se asocia con un curso más severo y complicado de la enfermedad, su identificación y tratamiento son de importancia crítica.
El tratamiento de los síntomas de ansiedad en pacientes con TB presenta un desafío importante. Mientras que los trastornos de ansiedad por sí solos pueden tratarse eficazmente con antidepresivos serotoninérgicos, esta opción es problemática en el TB dado el riesgo asociado de desestabilización del estado de ánimo.
Las benzodiazepinas, otra farmacoterapia de uso común para la ansiedad, conllevan un riesgo potencial de abuso y dependencia, que es problemático en estos pacientes.
Las guías de tratamiento actuales carecen de información sobre el manejo de estas condiciones comórbidas y el grupo de trabajo de la Red Canadiense para Tratamientos del Estado de Ánimo y la Ansiedad (CANMAT) ha pedido más investigación en esta área.
El presente estudio desarrolla una revisión sistemática y meta-análisis de la evidencia disponible sobre la farmacoterapia para los síntomas de ansiedad en el TB.
| Resultados |
De 4031 artículos identificados, se revisaron 167 de texto completo. Un total de 37 estudios controlados aleatorios (ECAs) cumplieron los criterios de elegibilidad; 36 incluyeron un comparador placebo, y un ECA usó otra comparación farmacológica.
Veintiséis ECAs se centraron en el tratamiento de un episodio depresivo; tres en el tratamiento de síntomas hipomaníacos o maníacos; uno en el tratamiento de una muestra mixta de pacientes maníacos, hipomaníacos y depresivos; dos en el tratamiento durante la eutimia; y cinco no especificaron la presencia o ausencia de un episodio del estado de ánimo.
Todos los participantes tenían un diagnóstico formal de TB; solo cuatro ECAs se realizaron en una muestra con un diagnóstico comórbido formal de trastorno de ansiedad generalizada (TAG) o trastorno de pánico (TP).
> Revisión narrativa de ECA no incluidos en el meta-análisis
Veinte de los 37 artículos no proporcionaron suficiente información para ser incluidos en el meta-análisis. De éstos, 7 examinaron el efecto de la quetiapina: 5 informaron una mejora significativa de los síntomas de ansiedad y depresión en participantes con un episodio depresivo; uno informó una mejora significativa del TP comórbido; y uno no informó ningún efecto. ECAs únicos de lurasidona y asenapina informaron una mejoría significativa de los síntomas de ansiedad y depresión en comparación con placebo, mientras que un ECA de ziprasidona no encontró diferencias entre grupos.
Otros ECAs proporcionaron alguna evidencia de los efectos ansiolíticos de paroxetina, o escitalopram más celecoxib, mientras que el efecto de la amitriptilina sobre la ansiedad no difirió significativamente del efecto de la L-sulpirida.
Dos ECAs de ketamina y uno de azul de metileno informaron una mejora significativa de los síntomas de ansiedad y depresión en comparación con placebo. ECAs únicos de minociclina más aspirina o levotiroxina no informaron diferencias en los resultados en comparación con placebo.
Finalmente, dos ECAs de modafinilo no informaron mejoría de la ansiedad o la manía en comparación con placebo.
> Meta-análisis
Diecisiete artículos (4695 participantes) proporcionaron datos suficientes para calcular los tamaños del efecto comparativo para la medicación vs. placebo, incluidos 13 ECAs para síntomas de ansiedad, 16 para síntomas de depresión y 10 para síntomas de manía/hipomanía.
Ningún ECA de tratamiento habitual (TH) tenía datos disponibles para la inclusión en el meta-análisis, por lo tanto, todos los ECA incluidos fueron controlados con placebo.
> Eficacia de la farmacoterapia para los síntomas de ansiedad
Los 13 ECAs incluidos en el meta-análisis involucraron a 2175 pacientes. Se observó que los medicamentos tuvieron una eficacia significativamente mayor que el placebo con un tamaño de efecto pequeño.
Hubo poca evidencia de heterogeneidad a nivel de estudio. Los análisis de seguimiento no indicaron que la heterogeneidad se debiera a la calidad del estudio o la duración del tratamiento. Sin embargo, los análisis de meta-regresión de la severidad basal de los síntomas de ansiedad en los 6 ECAs que utilizaron la Escala de calificación de Ansiedad Hamilton (HAM-A) indicaron que la gravedad inicial más alta se asoció con una mayor eficacia de los medicamentos vs. placebo.
La meta-regresión también indicó que la eficacia de la farmacoterapia para los síntomas de ansiedad se asoció con eficacia para la depresión.
> Eficacia de la farmacoterapia para los síntomas de depresión o manía/hipomanía
El meta-análisis de efectos aleatorios sobre los síntomas de depresión de los 16 ECAs incluidos involucró 2511 participantes e indicó que los medicamentos tuvieron una eficacia significativamente mayor que el placebo para la depresión con un tamaño de efecto pequeño.
El meta-análisis de efectos aleatorios sobre los síntomas de manía/hipomanía de los 10 ECAs incluidos involucró 1309 participantes e indicó una diferencia muy pequeña y no significativa en la eficacia de medicamentos y placebo. Hubo evidencia de heterogeneidad a nivel de estudio para los síntomas de depresión pero fue baja para los síntomas de manía/hipomanía.
> Aceptabilidad de la farmacoterapia
Los medicamentos y el placebo se asociaron con tasas comparables de discontinuación por todas las causas en base al meta-análisis de 28 ECAs con 7424 participantes. No hubo evidencia de heterogeneidad a nivel de estudio para todas las causas de discontinuación. Un análisis separado de los datos de tres ECAs en 350 participantes con trastorno de ansiedad comórbido condujo a resultados similares.
| Discusión |
Los resultados de esta revisión sistemática y meta-análisis sugieren que la farmacoterapia mejora más los síntomas de ansiedad en el TB que el placebo. El tamaño del efecto fue pequeño y comparable con el efecto antidepresivo de los medicamentos.
A pesar de las altas tasas de prevalencia y la carga de síntomas asociados con la ansiedad comórbida en el TB, los síntomas de depresión fueron el resultado primario en la mayoría de los ECAs identificados en esta revisión.
Solo cinco de los 37 ECAs se centraron en la ansiedad como resultado primario e investigaron los efectos de los antipsicóticos atípicos. Esto pone de manifiesto la escasez de investigación sobre las opciones de farmacoterapia para este grupo de pacientes.
Mirando el análisis a nivel de estudio individual para los síntomas de ansiedad, cariprazina, olanzapina en monoterapia, olanzapina y fluoxetina combinadas, y quetiapina se asociaron con una mayor reducción de los síntomas de ansiedad que el placebo. Sin embargo, no hay comparaciones de estos medicamentos. Estos hallazgos se alinean con las guías más recientes de la CANMAT y la Sociedad Internacional de Trastornos Bipolares, que recomiendan quetiapina como primera línea de tratamiento para el manejo de individuos con TB y ansiedad comórbida, mientras que otros antipsicóticos atípicos como la olanzapina o la combinación olanzapina-fluoxetina se consideran enfoques de segunda y tercera línea.
El modesto tamaño del efecto ansiolítico de las farmacoterapias incluidas en este meta-análisis puede explicarse en parte por una inadecuada duración del tratamiento. La mayoría de los ECAs incluidos duraron solo 6–12 semanas, con una media de 8,9 semanas.
En varios ECAs de ansiolíticos, la respuesta no se produjo hasta 12 semanas después del inicio del tratamiento e incluso mejoró en hasta 6 meses. Además, el tratamiento eficaz de los síntomas de ansiedad a menudo requiere dosis más altas de medicación.
Se intentó minimizar los efectos de la dosis al considerar solo ECAs que incluían síntomas de ansiedad como resultado clínico a priori. Sin embargo, en la revisión actual, no fue posible dar cuenta de la influencia de la dosis del medicamento, que varió entre fármacos y ECAs y puede haber contribuido a la heterogeneidad.
Los médicos que tratan a pacientes con TB y ansiedad comórbida, y aquellos que desarrollan guías de tratamiento, están interesados no solo en la eficacia de los medicamentos sino también en su tolerabilidad. No se halló diferencia en la discontinuación por todas las causas entre medicamentos y placebo.
Si bien las tasas de discontinuación brindan cierta información sobre la tolerabilidad de los medicamentos, los criterios de elegibilidad de la mayoría de los ECAs excluyen a los participantes propensos a efectos adversos, adherencia deficiente y abandono del estudio. Aunque las tasas de discontinuación no difirieron en este análisis, los antipsicóticos
a menudo se asocian con efectos adversos problemáticos. Se necesitan nuevos estudios para examinar el uso de antipsicóticos atípicos en el tratamiento de los síntomas de ansiedad comórbidos del TB y evaluar mejor su riesgo (tolerabilidad) vs. beneficio (eficacia).
Varias limitaciones impiden sacar conclusiones de estos resultados. En primer lugar, la investigación sobre el tratamiento de los síntomas de ansiedad en el TB es escasa. Solo cuatro ECAs incluyeron participantes con un trastorno de ansiedad comórbido y no proporcionaron suficientes datos para permitir un análisis de sensibilidad sobre la eficacia de los fármacos en pacientes con TB y un diagnóstico comórbido de TAG o TP.
La mayoría de los estudios identificados evaluaron pacientes durante un episodio depresivo. Es posible que los síntomas de ansiedad experimentados durante estos episodios estuvieran asociados con la depresión más que representar la ansiedad comórbida. Esto sugeriría que los beneficios de los medicamentos sobre los síntomas de ansiedad podrían ser el resultado de mejoras en los síntomas de la depresión. Sin embargo, si bien se halló alguna evidencia de asociación entre la mejoría de los síntomas de depresión y ansiedad, se mantuvo un efecto independiente de los medicamentos sobre los síntomas de ansiedad.
Aunque existe una carga significativa de ansiedad comórbida en pacientes eutímicos con TB, solo dos ECAs se centraron en estos pacientes. La heterogeneidad de los trastornos de ansiedad y sus fenotipos clínicos, agravados por la heterogeneidad de las medidas utilizadas para evaluar la ansiedad, dificultan la elaboración de inferencias clínicas a partir del efecto general mostrado en la revisión actual.
| Conclusión |
Los síntomas de ansiedad comórbida son muy prevalentes en el TB y se asocian con peores resultados clínicos. Esta reseña destaca la escasez de investigaciones relevantes para esta comorbilidad.
Mientras se observaron ciertos beneficios con algunos antipsicóticos atípicos, estos resultados no son suficientes para concluir que los antipsicóticos atípicos son el tratamiento preferido para la ansiedad comórbida en el TB o proporcionar orientación específica para los médicos.
Se necesitan nuevos ECAs de estos y otros medicamentos para evaluar los resultados a corto y largo plazo sobre la ansiedad en todas las fases de TB.
Traducción y resumen objetivo: Dra. María Eugenia Noguerol