> Incertidumbres nosológicas

El debate sobre el concepto ampliamente inclusivo de Kraepelin de enfermedad maníaco-depresiva (MDI) continuó hasta 1980 con una primera separación formal de un trastorno bipolar (TB) distintivo con manía del trastorno depresivo mayor no bipolar (TDM) en el DSM-III.

La tensión continúa entre agrupar los síndromes del estado de ánimo y separar varios subtipos depresivos y bipolares, y considerar un “espectro” de trastornos que van desde la depresión más o menos pura hasta el TB arquetípico, lo que lleva a profundas ambigüedades terapéuticas.

La comprensión adecuada, el diagnóstico oportuno y el tratamiento eficaz a corto y largo plazo de los episodios depresivos en pacientes con TB son de importancia crítica pero notablemente insuficientemente resueltos.

La importancia clínica de la depresión bipolar se subraya por una fuerte asociación con la morbilidad general, otras afecciones psiquiátricas concurrentes (en particular, ansiedad y trastornos por abuso de sustancias), discapacidad y exceso de mortalidad debido en gran parte al suicidio en pacientes jóvenes y enfermedades médicas intercurrentes en pacientes mayores.

La depresión en pacientes con trastorno bipolar (TB) presenta importantes desafíos clínicos. Como psicopatología predominante incluso en los pacientes con TB tratados, la depresión se asocia no solo con un exceso de morbilidad, sino también con la mortalidad por trastornos médicos generales concurrentes y un alto riesgo de suicidio.

En el TB, los riesgos de trastornos médicos como diabetes o síndrome metabólico y trastornos cardiovasculares y las tasas de mortalidad asociadas son varias veces superiores a los de la población general o con otros trastornos psiquiátricos.

Los desafíos clínicos incluyen la diferenciación diagnóstica difícil y a menudo demorada de la depresión como presentación inicial del TB frente a manifestación de TDM no bipolar.

El diagnóstico preciso y el tratamiento adecuado suelen retrasarse de 6 a 8 años, e incluso más después del inicio juvenil. Inicialmente, la depresión se considera un TDM unipolar hasta en un 40% de los pacientes diagnosticados posteriormente con BD. Dicha incertidumbre aumenta debido a que la depresión es la polaridad de presentación más prevalente en el TB. Además, el exceso de depresión futura en el TB puede anticiparse mediante episodios iniciales de ansiedad o estados mixtos, así como de depresión.

Los pacientes con TB comúnmente temen, buscan evitar, informar y buscar ayuda clínica para la depresión. Por el contrario, es posible que no reconozcan los aumentos moderados del estado de ánimo, la energía, la actividad o la libido como síntomas hipomaníacos como clínicamente relevantes, e incluso pueden preferir tales estados. La incertidumbre diagnóstica es especialmente probable en las primeras etapas del curso de la enfermedad y sin que se corrobore la información de un familiar o amigo cercano.

Quizás en un 12-17% de los casos, el TB no se reconoce hasta que hay un "cambio" de humor a hipomanía o manía ("[hipo] manía"), ya sea de forma espontánea o con la exposición a una sustancia que eleva el estado de ánimo. Otros factores indirectos que sugieren un diagnóstico de TB incluyen:

(a) manía familiar, psicosis, "crisis nerviosa" u hospitalización psiquiátrica;

(b) inicio temprano de la enfermedad, comúnmente con depresión;

(c) temperamento ciclotímico;

(d) recurrencias múltiples (por ejemplo, ≥ 4 episodios depresivos en 10 años);

(e) depresión con agitación prominente, ira, insomnio, irritabilidad, locuacidad, otras características “mixtas” o hipomaníacas, o síntomas psicóticos;

(f) "empeoramiento" clínico, especialmente con características mixtas durante un tratamiento antidepresivo;

(g) ideación y actos suicidas; y

(h) abuso de sustancias.

La tasa de  riesgo para el suicidio en el TB alcanza 20 veces las tasas de la población general y supera las tasas de otros trastornos psiquiátricos importantes. En el TB, el suicidio está fuertemente asociado con fases mixtas (agitado-disfórico) y depresivo, tiempo de depresión y hospitalización.

El suicidio no se puede “tratar”, solo se puede prevenir. La investigación sobre tratamientos dirigidos a la prevención del suicidio, como era de esperar, es muy limitada debido a los problemas clínicos y éticos que surgen si se compara un tratamiento inactivo o ineficaz, como un placebo, con una intervención experimental, con la muerte como resultado potencial. Además, es prácticamente imposible saber cuándo se ha evitado un suicidio, mientras que se pueden contabilizar los actos suicidas o las medidas sustitutivas.

La rareza del suicidio, incluso entre pacientes psiquiátricos, fomenta la dependencia de la investigación en medidas más prevalentes relacionadas con el suicidio, incluidas la ideación suicida, las amenazas, los actos autolesivos o las intervenciones de emergencia. Sin embargo, la relación típicamente distante de tales medidas con el suicidio limita su valor en las pruebas de efectos terapéuticos sobre el suicidio mismo.

La relación de los tratamientos con los riesgos de suicidio se complica aún más por el cumplimiento incierto a largo plazo de los tratamientos. Los tratamientos para el TB considerados para una posible prevención del suicidio incluyen antidepresivos, anticonvulsivos y litio, antipsicóticos, TEC e intervenciones psicosociales.

La fuerte asociación de la conducta o los actos suicidas con la depresión sugiere que el tratamiento con antidepresivos podría reducir el riesgo de suicidio, aunque la mayoría de los estudios han arrojado evidencia inconsistente. La mayoría no fueron diseñadas para evaluar el comportamiento suicida como una medida de resultado explícita en lugar de como un "evento adverso" incidental y pasivamente informado.

Además, algunos pacientes pueden empeorar clínicamente cuando se les administra un antidepresivo, y el episodio depresivo tratado puede ir acompañado de agitación, disforia, inquietud, irritabilidad, ira, insomnio, desinhibición del comportamiento u otras características mixtas, con un mayor riesgo de comportamiento suicida. Además, la interrupción repentina o rápida del tratamiento antidepresivo aumenta notablemente el riesgo temprano de una nueva depresión y podría aumentar el riesgo de suicidio.

Varios estudios han encontrado solo asociaciones menores entre el tratamiento con antidepresivos y las conductas suicidas, principalmente con el TDM. Otros hallazgos señalaron un mayor riesgo de actos suicidas en jóvenes y adultos jóvenes, pero un menor riesgo en adultos mayores. Sin embargo, la mayoría de estos estudios carecían de medidas de resultado explícitas, validadas y predefinidas pertinentes al suicidio.

En nuestra experiencia, la aparición de nuevos comportamientos suicidas entre los adultos con trastornos del estado de ánimo tratados con un tratamiento antidepresivo sostenido en entornos clínicos fue poco frecuente, involucrando quizás a 5/1000 pacientes / año. No obstante, los riesgos de empeoramiento clínico con los antidepresivos, así como la posibilidad de que la depresión aguda pueda ser el episodio inicial del TB, deben considerarse y controlarse a cualquier edad, especialmente al inicio del tratamiento antidepresivo.

Una asociación de riesgo reducido de suicidios e intentos durante el tratamiento a largo plazo con litio en el TB es apoyada consistentemente por la mayoría, pero no todos los estudios. Al menos 10 ensayos aleatorizados, controlados con placebo, no diseñados específicamente con el riesgo de suicidio como medida de resultado primaria, pero que involucraron más de 110.000 personas-año de riesgo, encontraron reducciones de cinco a seis veces en los actos suicidas. Basándose en estos estudios, varios informes de expertos recomiendan el tratamiento con litio a largo plazo para limitar el riesgo de comportamiento suicida en pacientes con TB.

Pocos estudios comparan directamente los riesgos de suicidio durante el tratamiento con alternativas al litio, incluidos los anticonvulsivos, y los hallazgos son en gran medida inconsistentes y no concluyentes. La FDA (2008) propuso que algunos anticonvulsivos incluso pueden estar asociados con un mayor riesgo de comportamiento suicida, al menos en pacientes con epilepsia, aunque probablemente no en aplicaciones psiquiátricas.

El metanálisis de la conducta suicida con litio frente a varios anticonvulsivos (principalmente valproato) en seis comparaciones directas con más de 30.000 pacientes encontró reducciones casi tres veces mayores con litio.

Los fármacos antipsicóticos siguen siendo poco evaluados en cuanto a efectos sobre la conducta suicida. Sin embargo, un estudio no encontró diferencias en el riesgo de suicidio o intentos de suicidio a corto plazo durante el tratamiento de más de 10.000 pacientes psicóticos con antipsicóticos de primera o segunda generación (FGA o SGA) frente a placebo.  

Además, el riesgo de mortalidad no aumentó en casi 109.000 sujetos con esquizofrenia que recibieron fármacos antipsicóticos, pero fue mayor sin tratamiento antipsicótico en otro estudio de más de 2200 pacientes de este tipo.

El estudio InterSePT que comparó el comportamiento relacionado con el suicidio en pacientes con esquizofrenia con alto riesgo de suicidio proporcionó un fuerte apoyo al efecto antisuicida de la clozapina en comparación con la olanzapina. La clozapina no se ha evaluado adecuadamente en el tratamiento de pacientes con TB, aunque puede tener efectos antimaníacos o estabilizadores del estado de ánimo.

Cada vez hay más pruebas de que la ketamina, un antagonista del receptor de glutamato NMDA, y su enantiómero S activo (esketamina), pueden ejercer una reducción rápida y a corto plazo de la ideación suicida junto con una rápida reducción de los síntomas de depresión, incluso en pacientes con TB, aunque tiene efectos sobre la conducta suicida son inciertos.

La TEC a menudo parece salvar vidas en emergencias suicidas, pero carece de evidencia de una eficacia antisuicida sostenida. Se están investigando o introduciendo otros métodos de estimulación eléctrica o magnética externa del cerebro, estimulación del nervio vago y estimulación cerebral profunda para el tratamiento de la depresión que de otro modo sería resistente al tratamiento, pero aún no se han probado adecuadamente los efectos específicos sobre la conducta suicida, particularmente en el TB.

Las intervenciones adicionales de valor potencial incluyen la hospitalización de emergencia, así como las psicoterapias, en particular los métodos cognitivo-conductuales, dialécticos e interpersonales, que pueden mejorar los síntomas depresivos y pueden reducir el riesgo de suicidio. Sin embargo, los resultados de los estudios de intervenciones psicosociales pueden verse limitados por la autoselección de los pacientes que se adhieren a estos tratamientos prolongados.

Como se señaló, los estados depresivos, distímicos y mixtos representan la mayor parte de la carga de enfermedad en el TB, y están fuertemente predichos por episodios iniciales depresivos, mixtos o ansiosos.

Sorprendentemente, pocos tratamientos han demostrado ser altamente y consistentemente efectivos en episodios agudos de depresión bipolar, y hay incluso menos evidencia que respalde una protección sustancial a largo plazo contra las recurrencias.

En particular, existe una controversia continua sobre el valor y los riesgos de los fármacos antidepresivos en la depresión bipolar. La falta de tratamientos altamente efectivos fomenta la generalización de combinaciones de medicamentos y otros tratamientos no aprobados en gran medida por su efectividad y seguridad.

La facilidad y la relativa seguridad del tratamiento de episodios depresivos con antidepresivos modernos, y los denodados esfuerzos para minimizar o evitar la depresión por parte de los pacientes y médicos con TB, han hecho de los antidepresivos el tratamiento principal que se brinda a los pacientes con TB.

Sin embargo, hay una sorprendente escasez de experimentación terapéutica y hallazgos inconsistentes, a pesar de más de medio siglo de uso de medicamentos antidepresivos para tratar la "depresión", con brechas particularmente graves con respecto a la distimia y la disforia, características mixtas y profilaxis a largo plazo para depresión bipolar.

Muchos expertos recomiendan precaución en el uso de antidepresivos, particularmente para pacientes con TB-I para evitar cambios de humor potencialmente peligrosos, y recomiendan su uso, si es necesario, solo con agentes estabilizadores del estado de ánimo o SGA, y sin características mixtas o agitación actuales.

Los ensayos de monoterapia bien diseñados y controlados de antidepresivos para la depresión bipolar aguda son sorprendentemente pocos, varían en tamaño y calidad, y arrojan hallazgos inconsistentes. Dos grandes ensayos no encontraron mejoría adicional en la depresión bipolar al agregar paroxetina o bupropión a fármacos antipsicóticos o estabilizadores del estado de ánimo.

Dos metanálisis que incluían estos y algunos otros ensayos relevantes respaldaron la posible eficacia de varios antidepresivos en la depresión bipolar. Varias comparaciones directas encontraron respuestas antidepresivas similares en pacientes con BD y TDM deprimidos.

Otra comparación de las respuestas clínicas en muestras grandes de pacientes con depresión BD-I, BD-II o TDM también encontró solo diferencias menores en la respuesta o remisión y un bajo riesgo de cambios de humor en estos trastornos, siempre que los sujetos con agitación o incluso una mezcla leve se excluyeron características.

Existe una preocupación generalizada de que el tratamiento con antidepresivos para la depresión bipolar corre el riesgo de convertirse en una agitación o manía potencialmente peligrosa, especialmente en BD-I. Tal riesgo está más asociado con el patrón de curso de depresión a largo plazo del TB seguido de manía antes de un intervalo estable ("DMI") que con el opuesto ("MDI").

Sin embargo, es difícil distinguir el cambio espontáneo del asociado a antidepresivos en el TB, cuyas tasas medias son similares (13,8% [12,2-15,3] frente a 15,3% [14,5-16,1]). Aunque es plausible esperar que los fármacos antipsicóticos y estabilizadores del estado de ánimo eviten los cambios de humor con los antidepresivos, faltan las comparaciones aleatorias necesarias.

Los ensayos de antidepresivos han encontrado poca diferencia en el riesgo de nueva manía entre los antidepresivos y el placebo, con o sin un estabilizador del estado de ánimo incluido, aunque los tiempos de exposición fueron cortos.

Sin embargo, un estudio encontró que el cambio en BD fue 2.8 veces mayor dentro de los 9 meses posteriores a la adición de un antidepresivo, pero no si también se usó un estabilizador del estado de ánimo, y el riesgo de cambio aumentó en raras ocasiones durante mucho tiempo en ensayos a término con un antidepresivo incluido en el tratamiento.

Un consenso clínico evidente es que los antidepresivos se deben usar para el TB solo con precaución, con agentes de acción corta administrados en dosis moderadas, lentamente aumentadas, brevemente y con un co-tratamiento eficaz estabilizador del estado de ánimo, mientras se monitorea la aparición de hipomanía.

Parece prudente que los antidepresivos, especialmente los tricíclicos y algunos IRSS, se utilicen con mucha precaución para la depresión bipolar, especialmente en pacientes con TB-I, y tal vez se eviten por completo con antecedentes de cambios de humor durante el tratamiento antidepresivo, ciclos rápidos sin tratamiento antidepresivo o si hay síntomas mixtos.

Se han utilizado ampliamente varios anticonvulsivos para el TB, basados ??en pruebas seguras de efectos antimaníacos a corto plazo (carbamazepina y valproato) o reducción a largo plazo del riesgo de recurrencias depresivas (lamotrigina). Estas opciones de tratamiento se ven favorecidas porque parecen más sencillas que el tratamiento con litio.

Para la monoterapia con divalproex, 4 ensayos pequeños sugieren un posible valor en la depresión bipolar aguda, pero sigue sin estar aprobado por la FDA para la depresión o el tratamiento a largo plazo en el TB. La evidencia de que la lamotrigina es eficaz en la depresión bipolar aguda se basa en la combinación de datos inconsistentes, incluidos los de ensayos fallidos individualmente frente a placebo.

La lamotrigina está aprobada por la FDA solo para la profilaxis a largo plazo en el TB, con efectividad parcial contra las recurrencias de la depresión, pero poca eficacia contra la manía aguda o recurrente. Además, los aumentos lentos de la dosis para evitar reacciones dermatológicas potencialmente graves limitan la practicidad del uso no autorizado de lamotrigina en la depresión bipolar aguda. La evidencia con respecto a la carbamazepina para uso a corto o largo plazo para la depresión bipolar es muy limitada, y faltan ensayos controlados para otros anticonvulsivos en el TB.

Los antipsicóticos de segunda generación (ASG), que incluyen cariprazina, lurasidona, olanzapina-fluoxetina y quetiapina son actualmente los únicos medicamentos aprobados por la FDA para el tratamiento a corto plazo de episodios depresivos agudos en el TB. De estos, solo la quetiapina ha superado al placebo de manera consistente en varios ensayos, con resultados similares para dosis de 300 frente a 600 mg / día, y solo la dosis más baja está aprobada por la FDA.

La olanzapina-fluoxetina fue superior al placebo, mientras que la olanzapina sola fue menos eficaz. Como era de esperar, dado que tanto la olanzapina como la quetiapina son antimaníacas, han producido riesgos algo menores de cambios de humor que el placebo. La mayoría de estas respuestas en la depresión bipolar aguda han sido modestas  y los posibles efectos protectores a largo plazo requieren más estudios.

Es de destacar que los efectos beneficiosos en la depresión bipolar no son un efecto de clase de todos los ASG. En dosis efectivas, los antipsicóticos corren el riesgo de efectos adversos que incluyen sedación excesiva así como inquietud angustiosa (acatisia). Aunque los riesgos de discinesia tardía con la mayoría de los ASG son mucho menores que con los antipsicóticos de primera generación, su uso cada vez mayor y sus indicaciones más amplias pueden arriesgar un mayor número de casos incluso de este resultado adverso poco común.

Además, los riesgos de aumento de peso, diabetes tipo 2 y otras características del síndrome metabólico (hiperlipidemia, hipertensión) se encuentran con algunos ASG (particularmente olanzapina y quetiapina), a veces rápidamente. Estos efectos adversos de importancia médica tienden a limitar el valor potencial de los ASG para el tratamiento profiláctico contra las recurrencias de la depresión bipolar.

En resumen, la cariprazina, la lurasidona y la quetiapina, así como la olanzapina-fluoxetina, son eficaces en la depresión bipolar aguda, aunque con algunos riesgos, y necesitan más pruebas para determinar los efectos profilácticos a largo plazo contra la depresión bipolar.

Se está investigando un número creciente de nuevos tratamientos farmacológicos para la depresión; algunos pueden ser valiosos en el TB, incluidos los fármacos que actúan en los sistemas de transmisión sináptica mediados por los neurotransmisores de aminoácidos glutamato y GABA. Incluyen el antagonista del receptor de NMDA-glutamato ketamina y agentes farmacológicamente similares más nuevos (p. Ej., Apimostinel, rapastinel).

Dada la aparente asociación de los trastornos del estado de ánimo posparto y el T), los neuroesteroides que interactúan con los receptores GABAA y resultan eficaces para la depresión posparto (p. Ej., Brexanolona) pueden ser de interés para la depresión bipola). Los agentes de valor menos seguro incluyen ácidos grasos poliinsaturados, agentes antiinflamatorios y probióticos).

La depresión, la distimia y la disforia en el TB representan desafíos clínicos importantes, solo parcialmente resueltos. Como la principal enfermedad no resuelta en el TB tratado, la depresión bipolar se asocia con un exceso de morbilidad, así como con la mortalidad por trastornos médicos generales concurrentes y un riesgo de suicidio muy alto. El riesgo de suicidio en el TB supera las tasas de la población general en 20 veces y está fuertemente asociado con fases depresivas, especialmente con características mixtas o psicóticas.

Los tratamientos propuestos para reducir el riesgo de suicidio incluyen notablemente el litio. El tratamiento de la depresión bipolar está mucho menos investigado que el TDM, y el valor y la tolerabilidad de los antidepresivos estándar para la depresión bipolar siguen siendo controvertidos.

La evidencia de la eficacia en la depresión bipolar de los agentes estabilizadores del estado de ánimo, incluido el litio y varios anticonvulsivos (excepto lamotrigina, a largo plazo) sigue siendo mucho menos sustancial que para varios antipsicóticos de segunda generación.

Todos los tratamientos farmacológicos disponibles utilizados para la depresión bipolar tienen una eficacia limitada y riesgo de efectos metabólicos o neurológicos adversos.

En general, recomendamos encarecidamente renovar los esfuerzos para considerar la depresión bipolar como distinta de la depresión en el TDM y buscar tratamientos más efectivos, especialmente para la profilaxis a largo plazo dirigida a reducir la morbilidad y la mortalidad.