| Introducción |
En comparación con los episodios maníacos o depresivos puros, los estados mixtos exhiben varias características específicas: un curso general más largo, una mayor frecuencia de episodios y mayores tasas de intento de suicidio y abuso de sustancias.
Con base en los impactos pronósticos de estas características adicionales, el Manual de Diagnóstico y Estadística de los Trastornos Mentales, 5ª edición (DSM-5) eliminó el "episodio mixto" estrictamente definido y en su lugar capturó 3 o más síntomas no superpuestos utilizando un especificador "con características mixtas" para aplicar a episodios maníacos/ hipomaníacos y depresivos mayores. El estado mixto completo ahora se incluye en la categoría de episodio maníaco/hipomaníaco con características mixtas.
La farmacoterapia de los estados mixtos es un desafío porque el médico debe tratar simultáneamente los síntomas maníacos/hipomaníacos y depresivos. La monoterapia con antipsicóticos de alta potencia para los síntomas maníacos puede promover síntomas depresivos. Por el contrario, los antidepresivos pueden exacerbar potencialmente la agitación y la irritabilidad, lo que lleva a recomendar evitar el tratamiento antidepresivo en estados mixtos.
El presente artículo tiene como objetivo proporcionar una revisión y síntesis de la evidencia disponible para el tratamiento farmacológico de los estados mixtos, con un enfoque en la manía/hipomanía mixta.
| Métodos |
El autor realizó una búsqueda bibliográfica sobre la eficacia de la farmacoterapia en pacientes adultos (≥ 19 años) con episodios mixtos o manía/hipomanía con síntomas depresivos significativos. Los artículos elegibles fueron ensayos controlados aleatorizados (ECA) de tratamientos de fase aguda y de mantenimiento con un brazo de placebo y ≥ 25 casos.
> Tratamiento de fase aguda
1- Antipsicóticos atípicos
Aripiprazol
En un ECA de 3 semanas para episodios mixtos y maníacos agudos, el aripiprazol demostró una eficacia significativamente mayor tanto en los síntomas maníacos (según la escala de calificación de manía joven [YMRS]) como depresivos (según la escala de calificación de depresión de Montgomery-Åsberg [MADRS]) en pacientes con episodios mixtos en comparación con placebo.
Un análisis combinado del estudio mencionado anteriormente y otro ECA de diseño idéntico examinó la eficacia del aripiprazol para los síntomas maníacos en pacientes con puntuaciones basales en la MADRS. El aripiprazol produjo mejoras significativamente mayores en la puntuación final de la YMRS con respecto al placebo, independientemente de la puntuación inicial de la MADRS.
Asenapina
Diversos estudios examinaron la eficacia de la asenapina y la olanzapina para la manía mixta. En un primer trabajo se analizó la eficacia de asenapina para los síntomas depresivos (MADRS y la escala Clinical Global Impression for Bipolar Disorder-Depression [CGI-BP-D]) en pacientes con manía mixta según lo definido por los siguientes criterios: población 1, puntuaciones MADRS≥20; población 2, puntajes de gravedad de la escala CGI-BP-D ≥4; población 3, diagnóstico de episodio mixto.
La gravedad inicial de los síntomas depresivos se redujo significativamente con asenapina en comparación con el placebo: las puntuaciones MADRS y CGI-BP-D mejoraron los días 7 y 21 en todas las poblaciones.
En otro estudio se extrajeron los datos de los pacientes con episodios mixtos. Las mejoras en las puntuaciones iniciales de YMRS y MADRS a las 3 semanas fueron significativamente mayores con asenapina que con placebo; la olanzapina no tuvo efectos estadísticamente significativos.
Olanzapina
Además de los ensayos de asenapina mencionados anteriormente, otros estudios respaldan la eficacia de la olanzapina para el tratamiento de la manía mixta.
Se demostraron efectos YMRS significativamente mayores en comparación con el placebo. Los resultados no se vieron afectados por el diagnóstico inicial (es decir, maníaco frente a mixto).
Se comprobó también que la olanzapina produjo una tasa de respuesta significativamente más alta para los síntomas maníacos (≥50% de reducción de la puntuación YMRS) que placebo.
Paliperidona de liberación prolongada (paliperidona-LP)
En dos ECA para episodios mixtos y maníacos agudos, paliperidona-LP demostró mejoras significativamente mayores en la puntuación YMRS en comparación con el placebo. Los resultados no se vieron afectados por el diagnóstico inicial.
Quetiapina de liberación prolongada (quetiapina-LP)
En un ECA de 3 semanas de quetiapina-LP para episodios maníacos agudos y mixtos, los cambios en la YMRS y la MADRS no fueron significativos en comparación con el placebo en pacientes con episodios mixtos.
Ziprasidona
Estudios en pacientes con episodios maníacos agudos y mixtos demostraronn que ziprasidona mejoró significativamente los síntomas maníacos y la manía disfórica.
2-Estabilizadores del estado de ánimo
Cápsula de carbamazepina de liberación prolongada (carbamazepina-LP)
En dos ECA de 3 semanas de diseño idéntico para episodios mixtos y maníacos agudos, carbamazepina-LP demostró mejoras significativamente mayores en la puntuación YMRS en comparación con el placebo.
Divalproex y litio
Tanto el divalproato como el litio demostraron mejoras significativamente mayores en los síntomas maníacos en comparación con el placebo. Los síntomas depresivos se asociaron con una mejor respuesta al divalproato que al litio.
3- Terapia de combinación
Olanzapina más valproato o litio
La monoterapia con valproato o litio encontró que la olanzapina adyuvante produce mejoras sustanciales en pacientes con episodios mixtos.
> Tratamiento de mantenimiento
1- Antipsicóticos atípicos
Olanzapina
En pacientes que lograron la remisión después de un tratamiento agudo para episodios
maníacos y de índice mixto la olanzapina aumentó significativamente el tiempo hasta la recaída en cualquier evento del estado de ánimo.
Quetiapina
En pacientes con episodios de índice mixto, la quetiapina aumentó significativamente el tiempo hasta la recaída en cualquier evento anímico, maníaco o depresivo en los ECA de referencia.
2- Estabilizadores del estado de ánimo
Litio y divalproex/valproato
En el ECA de quetiapina mencionado anteriormente, el litio aumentó significativamente el tiempo hasta la recaída en cualquier evento del estado de ánimo en comparación con el placebo en pacientes con episodios de índice mixto.
Considerando la sintomatología maníaca inicial (eufórica o disfórica) y la respuesta al tratamiento de mantenimiento (divalproex, litio o placebo) el tiempo para recaer en cualquier estado de ánimo, maníaco o depresivo no fue significativamente diferente entre los grupos mencionados.
3- Terapia de combinación
Aripiprazol más lamotrigina
En un ECA de 52 semanas, los pacientes que lograron y mantuvieron la estabilización después del tratamiento con aripiprazol y lamotrigina para episodios maníacos y mixtos recientes fueron aleatorizados para recibir tratamiento doble ciego con lamotrigina más aripiprazol o placebo. La combinación de ambos fármacos aumentó significativamente el tiempo de recaída en un evento depresivo en comparación con la combinación de placebo.
Aripiprazol más litio o valproato
Se analizó la eficacia de aripiprazol más litio/valproato estratificado por episodios maníacos o de índice mixto. En pacientes con episodios de índice mixto, la combinación de aripiprazol demostró mejoras significativamente mayores en la puntuación YMRS que la combinación de placebo; sin embargo, el tiempo hasta la recaída en cualquier episodio del estado de ánimo y el cambio en la puntuación MADRS con la combinación de aripiprazol no difirieron significativamente en comparación con la combinación de placebo.
Quetiapina más litio o divalproex
Se evaluaron pacientes que lograron la estabilización después del tratamiento con quetiapina más litio o divalproato para los episodios maníacos, mixtos o depresivos actuales o más recientes. Se asignaron al azar a quetiapina doble ciego o placebo más litio/valproato. Cada uno de estos estudios y su análisis combinado encontró que la combinación de quetiapina aumentó significativamente el tiempo de recaída en cualquier estado de ánimo, maníaco o depresivo en comparación con la combinación de placebo en pacientes con episodios de índice mixto.
> Hipomanía mixta
Considerando la evidencia de quetiapina como adyuvante para pacientes con hipomanía con síntomas depresivos este fármaco demostró mejoras considerables.
| Síntesis de evidencia |
> Tratamiento de fase aguda
En cuanto al tratamiento de los síntomas maníacos, existe evidencia de eficacia de aripiprazol, asenapina, carbamazepina, divalproex/valproato, olanzapina (como monoterapia y coterapia con litio o divalproex/valproato), paliperidona y ziprasidona. En general, la eficacia para los síntomas maníacos no difirió entre la manía mixta y la pura.
Sin embargo, agentes eficaces para los síntomas depresivos concurrentes se requieren también para el tratamiento de la manía mixta. En este sentido, aripiprazol, asenapina, carbamazepina, olanzapina (como monoterapia y en combinación con litio o valproato) y ziprasidona produjeron los resultados más sólidos. Estos están en línea con las revisiones existentes de la farmacoterapia de los estados mixtos.
A pesar de no haber demostrado eficacia en un estudio, vale la pena considerar la quetiapina debido a su efectividad establecida para los episodios maníacos y depresivos agudos de trastorno bipolar. La eficacia de divalproex/valproato para los síntomas depresivos no fue evidente; sin embargo, también vale la pena considerar este agente debido a su probable respuesta en la depresión bipolar. La selección de estos agentes debe hacerse con base en los perfiles de posibles efectos adversos para casos individuales.
Para casos severos, se recomienda la terapia combinada con estos antipsicóticos atípicos y estabilizadores del estado de ánimo, como olanzapina más litio o valproato. La poca eficacia del litio para la manía mixta o disfórica derivada de una serie de casos se ha dado por sentada.
Dada la conocida eficacia del litio para la prevención del suicidio y la alta tasa informados en la manía disfórica, el litio puede ser una opción de tratamiento válida. Se necesitan más estudios para determinar su valor en el tratamiento de estados mixtos
> Tratamiento de mantenimiento
En comparación con la fase aguda, la evidencia para el tratamiento de mantenimiento de la manía mixta es escasa. Se encontraron resultados positivos en la prevención de recaídas maníacas para aripiprazol más litio/divalproato, litio, olanzapina y quetiapina (como monoterapia y en combinación con litio/ divalproato), mientras que se encontró evidencia de eficacia en la prevención de recaídas depresivas para aripiprazol más lamotrigina, olanzapina y quetiapina (como monoterapia o en combinación con litio/divalproato).
Teniendo en cuenta la necesidad de prevenir tanto las recaídas maníacas como las depresivas, la olanzapina y la quetiapina (como monoterapia o en combinación con litio/divalproato) han mostrado la evidencia más sólida. Aunque no se encontró evidencia de la eficacia de la monoterapia con litio en la prevención de recaídas depresivas además de sus efectos antimaníacos, aún puede valer la pena considerarlo como un tratamiento de mantenimiento a la luz de su eficacia comprobada en la prevención del suicidio.
Los pacientes cuyo primer episodio es mixto tienden a experimentar recaídas depresivas posteriores. Por lo tanto, también puede valer la pena considerar la lamotrigina dada su respuesta establecida para prevenir las recaídas depresivas en toda la población con trastorno bipolar y a pesar de que apenas ha sido estudiado en el contexto de los estados mixtos
> Hipomanía mixta
Según la experiencia del autor, este estado supone una carga sustancial para los pacientes ambulatorios. Un ensayo clínico aleatorizado prospectivo sugiere que la quetiapina y otros agentes que muestran eficacia en el tratamiento de la manía mixta podrían ser efectivos. Sin embargo, la evidencia es demasiado pobre para aventurar cualquier recomendación.
| Conclusiones |
La mayoría de las pruebas para el tratamiento de la manía mixta provienen de estudios con ciertas limitaciones. Con esta consideración, aripiprazol, asenapina, carbamazepina, olanzapina y ziprasidona muestran la mayor evidencia de eficacia en el tratamiento de fase aguda. También vale la pena considerar la quetiapina y el divalproex/valproato.
Las terapias combinadas con estos antipsicóticos atípicos y estabilizadores del estado de ánimo pueden considerarse en casos graves. La olanzapina y la quetiapina (en monoterapia y en combinación con litio/divalproato) muestran la mayor evidencia de eficacia como tratamientos de mantenimiento.
El litio y la lamotrigina pueden ser beneficiosos debido a sus efectos preventivos sobre el suicidio y la recaída de depresión. Para verificar esta síntesis, se recomiendan más estudios prospectivos centrados en estados mixtos.