Los estados mixtos plantean un problema para el concepto de enfermedad bipolar. El término bipolar implica que el estado de ánimo varía entre dos polos opuestos, la manía y la depresión. Los estados mixtos se han visto como fases transitorias y poco comunes entre la depresión y la manía. Kraepelin, quien enfatizó el curso de la enfermedad en lugar de la polaridad de los estados de ánimo en el diagnóstico de la locura maníaco-depresiva (MDI), argumentó que la mayoría de los episodios del estado de ánimo no eran ni depresivos ni maníacos, sino ambos a la vez, es decir, mixtos.

No enfatizó la polaridad (depresión vs manía) porque consideraba que la polaridad pura (manía pura o depresión pura) era infrecuente, mientras que los estados mixtos eran comunes. Influenciado por los oponentes de Kraepelin en la escuela Wernicke-Kleist-Leonhard, el Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (tercera edición) (DSM-III) cambió el énfasis del diagnóstico de MDI del curso de la enfermedad a la polaridad y reemplazó el diagnóstico de MDI con 2 ramificaciones: el trastorno bipolar y el trastorno depresivo mayor (MDD) recientemente creado.

Los estados mixtos fueron eliminados por ley, definiéndose como episodios maníacos y depresivos completos simultáneos, una ocurrencia rara. Los síntomas comunes del estado mixto, como la irritabilidad o la agitación, se volvieron nosológicamente irrelevantes.

Después de 4 décadas, el Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (quinta edición) (DSM-5) introdujo un especificador de características mixtas para el MDD pero aún negaba cualquier validez diagnóstica para las características mixtas centrales de agitación psicomotora y disforia.

A pesar de esta ideología anti-Kraepeliniana del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM), la literatura de investigación en las últimas décadas ha contradicho el punto de vista leonhardiano, encontrando que la coexistencia de síntomas maníacos y depresivos es la regla más que la excepción.

Los estados de ánimo con síntomas mixtos pueden ser la presentación más común de la enfermedad bipolar y también son comunes en la depresión unipolar. Estos estudios desafían la nosología actual del DSM y sugieren la necesidad de una mayor atención a la psicopatología de los estados mixtos. Un enfoque destacado de la psicopatología de los estados mixtos es a través de 2 métodos: análisis factorial y análisis de conglomerados.

En el análisis factorial, los síntomas clínicos se analizan en componentes subyacentes. En el análisis de conglomerados, los síntomas clínicos se combinan para identificar subgrupos de pacientes homogéneos. Un enfoque complementario se basa en la observación clínica sistemática, produciendo hipótesis para probar con métodos analíticos de factores y conglomerados. Este artículo resume los estudios analíticos de factores y grupos de la psicopatología de los estados mixtos y relaciona esos resultados con los modelos clínicos de estados mixtos.

Los resultados de esta revisión se presentan en 2 partes. La primera resume los estudios de análisis factorial y de conglomerados de datos empíricos sobre la psicopatología de los estados mixtos. La segunda resume los modelos clínicos/conceptuales propuestos de estados mixtos. Esta discusión intenta integrar la literatura del análisis factorial empírico con los modelos clínicos/conceptuales propuestos.

> Estudios de análisis factorial: manía pura y mixta

Todos los episodios maníacos, ya sean puros o mixtos, comparten una estructura multidimensional similar según el análisis factorial. Los 3 componentes principales fueron síntomas maníacos, depresivos y no relacionados con el estado de ánimo (es decir, activación psicomotora, disforia, psicosis y ansiedad).

> Depresión

Contrariamente a la creencia común, la manía pura se asoció con un factor depresivo subyacente en la mayoría de los estudios, principalmente estado de ánimo deprimido, culpa y tendencias suicidas. Los síntomas depresivos se pueden encontrar en el 12,8% al 29% de los pacientes con manía pura y puede aumentar hasta un 30-40%, según la metodología. Esto puede deberse a la falta de especificidad de los criterios diagnósticos del DSM y de la Clasificación Internacional de Enfermedades (CIE), que son insuficientes para descartar manía mixta, y , debido a la baja frecuencia de formas puras, como predijo Kraepelin. Usando el especificador de características mixtas en el DSM-5, la incidencia de síntomas depresivos en pacientes con manía/hipomanía aumenta del 24% al 34%.3

> Disforia

Un factor de disforia (irritabilidad/hostilidad) presentado como un factor independiente consistente en la mayoría de los estudios, aunque en ocasiones covariaba con otros síntomas como falta de insight o aumento de la actividad motora. Este factor a menudo es más frecuente en la manía mixta que en la pura, aunque no en todos los estudios. Incluye irritabilidad, ira subjetiva y manifiesta, falta de cooperación, impaciencia, desconfianza, hostilidad y agresión, y está presente en 22.7% a 72% de los pacientes maníacos.

> Activación psicomotora

Este factor mostró un patrón variable, a veces covariando con síntomas de euforia maníaca (es decir, euforia, aumento de la autoestima y grandiosidad) o disforia y algunas veces presentándose como un factor independiente. Los síntomas comunes fueron pensamientos acelerados, distracción, discurso presionado, intrusión y mayor contacto con otras personas, hiperactividad y aumento de actividades dirigidas a objetivos. A veces, un factor separado se expresaba en la dimensión opuesta, con pensamiento retardado o inhibido e impulso y actividades motoras inhibidas, todos los cuales eran independientes del estado de ánimo depresivo que apuntaban a un subtipo de manía inhibida, como lo describe Kraepelin.

> Ansiedad

El componente de ansiedad de la manía incluye tensión interna, síntomas somáticos, preocupación, indecisión y síntomas de pánico. Se correlaciona con la severidad de los síntomas depresivos y en la mayoría de los estudios carga en el factor depresivo. En algunos estudios con pacientes más gravemente enfermos, está presente como un factor individual, mientras que también superposición con otros factores de lenguaje/pensamiento o motricidad/agitación. Por lo tanto, la ansiedad puede ser un marcador de la gravedad de los estados mixtos, con una fuerte correlación con las puntuaciones de depresión en sujetos maníacos.

> Psicosis

En la mayoría de los estudios, la psicosis se presentó como un factor independiente de la manía caracterizada por alucinaciones, delirios, paranoia (hipervigilancia y suspicacia), falta de perspicacia, deterioro del autocuidado y comportamiento extraño o desorganizado. Los síntomas psicóticos se pueden encontrar hasta en un 70% de los pacientes maníacos graves y pueden presentarse con igual frecuencia en la manía pura y mixta, siendo más frecuentes en el polo maníaco que en el depresivo. Se ha conceptualizado como un marcador de gravedad en pacientes maníacos puros y mixtos. En contraste con el contenido anormal del pensamiento, las anomalías del proceso del pensamiento no tienen un papel constante en los estados maníacos.

> Subtipos de manía pura y mixta

La mayoría de los estudios de grupos demostraron 4 grupos consistentes de subtipos maníacos: estados maníacos eufóricos, disfóricos, depresivos y psicóticos. Un quinto grupo posible es la hipomanía mixta.

> Manía eufórica

La manía eufórica implica estado de ánimo elevado, mayor autoestima o grandiosidad, y mayor energía y actividad con poca o ninguna irritabilidad/hostilidad, ansiedad o psicosis. Los trastornos del sueño pueden estar presentes o no. La principal característica es la ausencia relativa (aunque no completa) de síntomas depresivos.

> Manía disfórica

En este subtipo, los síntomas maníacos clásicos están presentes con puntuaciones más bajas en hiperactividad maníaca. Hay altos niveles de angustia y hostilidad y puntajes altos para estado deprimido, ansiedad e irritabilidad/paranoia, en comparación con pacientes maníacos puros, y más rechazo al tratamiento en comparación con otros pacientes maníacos puros o mixtos. Un subgrupo gravemente enfermo demuestra alta ansiedad (ataques de pánico), mayor hiperactividad y síntomas psicóticos, semejantes a la manía depresiva-ansiosa de Kraepelin.

> Manía depresiva

En este subtipo, el cuadro clínico de manía depresiva tiende a cumplir los criterios del DSM-5 para estados mixtos. Existe una alta activación psicomotora, con grados variables de irritabilidad y paranoia. La depresión es característicamente prominente. Los pacientes son propensos a tener una evaluación negativa de sí mismos, tener autorreproches, sentir desánimo, sufrir trastornos psíquicos y emocionales, ansiedad somática, y experimentan labilidad/agitación emocional, lo que puede aumentar las tendencias suicidas.

La manía depresiva y la manía disfórica son diferentes. La última tiene síntomas depresivos más leves y la primera tiene más tendencias suicidas. Estas diferencias pueden vincularse a los temperamentos básicos, depresivo e irritable, respectivamente. Algunos investigadores ven la manía disfórica como un estado intermedio en un continuo entre la manía eufórica pura y la manía depresiva. La distribución bimodal del factor depresivo en algunos estudios respalda este punto de vista.

> Manía psicótica

En este subtipo, hay activación psicomotora junto con características psicóticas, que van desde deterioro del juicio y perspicacia16 hasta delirios manifiestos. Además de los síntomas maníacos, estos pacientes presentan poca o ninguna irritabilidad/hostilidad (excepto en pacientes con abuso de sustancias) o síntomas depresivos. Hay baja frecuencia de ciclos rápidos pero más síntomas maníacos y psicóticos residuales crónicos.

> Hipomanía mixta

El cuadro clínico de hipomanía mixta ha sido poco estudiado, sin estudios de análisis factorial hasta la fecha. El síntoma más frecuente es la irritabilidad, con o sin síntomas depresivos, siendo este último más frecuente en mujeres. Los síntomas psicóticos no son comunes. El MDD definido por el DSM-5 con características mixtas captura un cuadro clínico que es equivalente a hipomanía mixta, no a depresión mixta.

> Estudios de análisis factorial: depresión pura y mixta

Los síntomas maníacos son frecuentes en los episodios depresivos, ya sean unipolares o bipolares. Los síntomas maníacos concurrentes están presentes en el 38,1% al 47% de los casos de depresión unipolar y en el 68,8% de los casos de depresión bipolar. Los síntomas maníacos específicos que ocurren durante los episodios depresivos son similares tanto en la depresión unipolar como en la bipolar, especialmente la agitación psicomotora y pensamientos acelerados/amontonados. La depresión pura frente a la depresión mixta se distingue mejor por los síntomas maníacos de irritabilidad, trastorno del lenguaje/pensamiento, velocidad y cantidad del habla y aumento de la actividad/energía psicomotora.

> Activación psicomotora

La activación psicomotora fue el factor más fuerte y consistente presente en la depresión mixta, ya sea unipolar o bipolar. En la depresión unipolar, estuvo presente en el 20% al 27% de los casos y cargó sobre un factor caracterizado por sobreactivación motora y agitación, junto con locuacidad, aceleración de ideas, impulsividad y estado de ánimo inestable. Covaría con irritabilidad y agresividad (disforia). En la depresión bipolar, el factor de activación tenía el mismo perfil sintomático pero con mayor cantidad de aumento de energía y sobreactivación del proceso de pensamiento (pensamientos acelerados y fuga de ideas). La activación psicomotora inicial (pensamientos acelerados, locuacidad y aumento de las actividades) se relacionó con la manía inducida por antidepresivos.

> Disforia

La disforia también estuvo presente consistentemente en la depresión mixta, tanto unipolar como bipolar, con una prevalencia del 40% al 73.3%, (vs 15%-17,5% en depresión pura). Se caracteriza por irritabilidad y aumento de las actividades de riesgo. En la depresión unipolar, un factor compuesto incluía intolerancia hacia las reglas sociales, impulsividad, sensibilidad, y la agresividad, pero el comportamiento agresivo abiertamente perturbador cargaba en este factor solo en la depresión bipolar. Los síntomas psicóticos y maníacos estándar eran covariables del factor disforia en la depresión unipolar.

> Psicosis

Los síntomas psicóticos estuvieron presentes hasta en un 30,0% de los sujetos con depresión mixta unipolar y bipolar, incluyendo paranoia (vigilancia, sensibilidad, litigiosidad, desconfianza y sospecha), junto con delirios de pobreza, culpa, referencia e hipocondría, así como falta de introspección. La psicosis covaría con la activación psicomotora.

> Ansiedad

En la depresión mixta unipolar, el factor de ansiedad comprendía aprensión, miedo, preocupación y somatización junto con inquietud interior somática, quejas, ansiedad somática y ataques de pánico.

> Fenomenología de las características depresivas en la depresión mixta

La experiencia del estado depresivo central en la depresión mixta fue similar en los tipos unipolar y bipolar. Incluyó tristeza, desmoralización, apatía, desesperanza, sentimiento de insuficiencia e ideación suicida. También hubo un factor somático que comprendió insomnio inicial, sueño interrumpido, sueño acortado, despertar temprano, disminución del apetito, cansancio, pérdida de vitalidad y disminución del interés sexual. El último estudio también identificó un factor que incluía inhibición psicomotora con retraso motor, afectividad e impulsos inhibidos, pensamiento retrasado y retraimiento social.

> Subtipos de depresión pura y mixta

Los estudios disponibles sugieren 2 grupos principales de subtipos depresivos: un clúster activado/hiperreactivo y un clúster retardado/hiporeactivo.

> Depresión mixta activada/hiperreactiva

Este subtipo se caracteriza por agitación psicomotora, irritabilidad, labilidad emocional, distracción y reactividad del estado de ánimo. En la depresión bipolar, hay una mayor activación psicomotora con muchos planes y actividades; aumento del habla, pensamientos acelerados y distracción; ideación suicida; y síntomas psicóticos. Este subtipo de depresión se presenta con hiperreactividad emocional, marcada labilidad emocional, síntomas somáticos como alteración del apetito, y aumento de la percepción sensorial.

La activación psicomotora puede llevar a la agitación e intentos de suicidio. Una característica de este subtipo es una mayor intensidad y frecuencia de emociones como irritabilidad, ira, pánico, ansiedad y exaltación que previamente han sido etiquetadas en la literatura psiquiátrica con otros términos, como depresión agitada o depresión irritable-hostil.

> Depresión pura retardada/hiporeactiva

Este otro subtipo principal de depresión, se caracteriza centralmente por retraso psicomotor. En la depresión bipolar, se caracteriza por energía reducida y más inhibición en el proceso de pensamientos y actividades motoras y pérdida de motivación, interés, compromiso social reducido, indecisión y problemas de concentración y memoria. En el dominio afectivo, este subtipo se caracteriza por anhedonia junto con sentimientos de inutilidad, impotencia y desesperanza, estado de ánimo deprimido, ansiedad y culpa con notable aplanamiento de la afectividad, hiporreactividad emocional, entumecimiento sensorial, y alteraciones del sueño. Este cuadro clínico se asemeja a la depresión melancólica clásica.

> Modelo de Kraepelin/Weygandt

Kraepelin reconoció que los estados mixtos eran impulsados ​​por un mecanismo similar a la hiperexcitación y enfatizó la importancia, por supuesto, distinguiendo una forma transicional y una autónoma. Siguiendo a Weygandt, Kraepelin sostuvo que los estados mixtos resultaban de la combinación de 3 dominios independientes (estado de ánimo, pensamiento y voluntad) en un continuo de excitación-inhibición. Diferentes combinaciones de estos dominios constituyeron diferentes subtipos de MDI. Así, describió 8 estados de ánimo, 2 puros (manía pura y depresión pura) y 6 mixtos: depresión con fuga de ideas, depresión excitada o agitada, manía depresiva/ansiosa, manía inhibida, manía con pobreza de pensamientos y estupor maníaco. Los estados mixtos más prevalentes fueron la manía depresiva/ansiosa, la depresión excitada o agitada y la depresión con fuga de ideas.

> Modelo de Mentzos/Berner

El psiquiatra greco-alemán Stavros Mentzos definió los estados de ánimo en 2 dominios: impulso (la fuerza subyacente detrás del proceso psíquico) y estado de ánimo (el tono afectivo predominante que tiñe los pensamientos y la falta de conciencia). Las formas puras resultarían de impulso y estado de ánimo concordantes, mientras que los estados mixtos resultaron de impulso y estado de ánimo contradictorios o que cambiaban rápidamente.

Con base en esta estructura, Berner explicó los estados mixtos como la “presencia persistente de un estado de impulso contradictorio con el estado de ánimo y/o la resonancia emocional.”

Los estados mixtos se clasificaron en formas estables e inestables (es decir, ciclos rápidos) e incluyeron variaciones diurnas y alteraciones del sueño como aspectos clave. Este grupo propuso una dimensión disfórica (estado de ánimo malhumorado, tenso e irritado) como un tercer campo en trastornos del estado de ánimo, distinguibles de estados mixtos que también pueden mezclarse con depresión y manía.

> Modelo de Akiskal

Akiskal propuso que los estados mixtos eran el resultado de la interacción de un episodio del estado de ánimo con un temperamento en la polaridad opuesta, como un episodio depresivo en una persona con temperamento hipertímico o ciclotímico. Del mismo modo, los episodios depresivos puros ocurren cuando un episodio se alinea con la predisposición temperamental (como la manía eufórica en una persona con temperamento hipertímico) u ocurre en alguien sin temperamento afectivo en absoluto (un episodio depresivo en una persona con una personalidad normal).

Los datos empíricos para apoyar este punto de vista incluyen evidencia de que los temperamentos afectivos son más frecuentes en los episodios mixtos que en los episodios maníacos o depresivos puros.

> Modelo de Koukopoulos

Koukopoulos abogó por los modelos Kraepelin y Akiskal pero vio la depresión como el efecto de los estados maníacos, no como un fenómeno independiente. Siguió a Griesenger en la opinión de que los procesos cerebrales excitatorios (que producen manía) son la causa de los procesos cerebrales inhibitorios (que producen depresión). Su metáfora para esta teoría fue que “la manía es el fuego, la depresión es la ceniza”. Esta teoría explica por qué se producen estados mixtos, no como un accidente o una coincidencia, sino porque son el resultado de síntomas depresivos alimentados por manía. Por lo tanto, dado que la manía produce depresión, es la manía la que debe prevenirse o tratarse directamente, no la depresión.

Clínicamente, Koukopoulos entiende la depresión mixta como la presencia de un episodio depresivo con excitación psicomotora, que se manifiesta como agitación psicomotora y/o rabia marcada. Los síntomas maníacos del DSM pueden o no estar presentes

. La siguiente cita de Koukopoulos y colegas resalta su significado: “Cuando un evento triste o estresante provoca una reacción depresiva, o una depresión estacional o endógena ocurre en una persona así, la reacción psíquica es intensa y exacerba la depresión misma. A su vez, la reacción emocional aumenta y desencadena esta energía, lo que produce síntomas maníacos, como inquietud y pensamientos acelerados, a la vez que desencadena ansiedad y agrava el dolor psíquico depresivo. Este estrecho entrecruzamiento de rasgos maníacos y estados depresivos de depresión agitada lo convierte en un auténtico estado mixto”.

Un resumen de los estudios analíticos de factores/grupos revisados es el siguiente: además de los factores de depresión y manía relacionados con el estado de ánimo, las características adicionales centrales del estado mixto son la activación psicomotora y, secundariamente, en algunos subtipos, la disforia. Esas características centrales son más pronunciadas en la manía mixta que en la depresión mixta, pero no obstante están presentes en ambos estados de ánimo. Estas características centrales de los estados mixtos son independientes de la polaridad de la enfermedad (es decir, son similares tanto en la enfermedad unipolar como en la bipolar).

La ansiedad y la psicosis reflejan la gravedad del estado mixto tanto en la manía como en la depresión y no son características centrales. La inhibición psicomotora, aunque a veces está presente en algunos estados mixtos (es decir, manía depresiva), está presente principalmente en los estados puros.

Con frecuencia, la sobreactivación psicomotora se interpreta en términos de agitación o excitación. Para muchos clínicos, la agitación implica actividad física observable, aunque no necesariamente, porque el concepto de agitación psíquica, sin cambios motores, también existe desde hace muchos años. Otro término que se usa confusamente es psicomotor. Este término significa cambios psicológicos o motores, no cambios tanto psicológicos como motores.

En otras palabras, las anomalías motoras no son necesarias para la presencia de una alteración psicomotora. Un enfoque para aclarar cualquier confusión en los términos es preferir el término activación, como lo han propuesto Scott y sus colegas como “una construcción multinivel que surge del cambio fisiológico subyacente medible en el comportamiento observado objetivamente (actividad motora) y la experiencia subjetiva relacionada del comportamiento manifiesto (energía)”.

La activación también comprende ampliamente otros fenómenos menos observables como los movimientos de motricidad fina, los tiempos de reacción y la articulación y producción del habla y está estrechamente relacionada con la producción y el flujo del pensamiento y con los sentimientos, las emociones y las voliciones. Una metáfora adecuada puede ser el voltaje, el empuje que hace que la carga se mueva en un sistema funcional.