La dopamina es clave para el "misterio" de la disfunción metabólica en pacientes psiquiátricos
¿Por qué los pacientes que reciben medicamentos antipsicóticos para controlar la esquizofrenia y el trastorno bipolar aumentan de peso rápidamente y desarrollan prediabetes e hiperinsulemia? La pregunta siguió siendo un misterio durante décadas, pero en un artículo publicado hoy en Translational Psychiatry, investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Pittsburgh finalmente descifraron el enigma.
Introducción
Los fármacos antipsicóticos (APD) se utilizan ampliamente en todo el mundo para tratar enfermedades psiquiátricas de alta prevalencia, como la esquizofrenia, el trastorno bipolar y el trastorno depresivo mayor. Sin embargo, estos fármacos también causan una disfunción metabólica profunda que incluye disglucemia y resistencia a la insulina sistémica que aumentan el riesgo de diabetes tipo 2 (DT2).
De manera significativa, todos los APD causan efectos secundarios metabólicos en diferentes grados, y los tratamientos actuales para reducir estos síntomas metabólicos tienen una eficacia limitada. La única propiedad unificadora de los APD es su bloqueo de los receptores tipo D2 de la dopamina, incluidos los receptores D2 (D2R) y D3 (D3R). Esto sugiere roles clave para D2R y D3R no solo en la promoción de las acciones terapéuticas de los APD, sino también en causar sus efectos secundarios metabólicos.
Descubrimos que D2R y D3R se expresan no solo en el sistema nervioso central (SNC) sino también en las células β pancreáticas, y que estos receptores son importantes reguladores negativos de la secreción de insulina. La estimulación directa de las células β D2R y D3R con dopamina (DA) o agonistas D2R / D3R inhibe la secreción de insulina estimulada por glucosa (GSIS) en los islotes pancreáticos humanos y de ratón, lo que sugiere que las células β D2R / D3R la señalización es un regulador importante de GSIS.
De hecho, estudios in vivo en humanos y roedores demostraron que el tratamiento con el precursor de DA L-DOPA causa hiperglucemia debido a una disminución de GSIS. Por el contrario, mostramos previamente que el bloqueo APD de D2R / D3R de células β mejora GSIS6. Al igual que en la diabetes tipo 2, se plantea la hipótesis de que los aumentos inducidos por la APD en la insulina circulante desensibilizan los objetivos periféricos sensibles a la insulina (p. Ej., Hígado, músculo esquelético, tejido adiposo) con el tiempo, lo que produce resistencia a la insulina y aumento de peso.
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Resumen La dopamina (DA) y la noradrenalina (NE) son catecolaminas estudiadas principalmente en el sistema nervioso central que también actúan en el páncreas como reguladores periféricos del metabolismo. La señalización de catecolaminas pancreáticas también se ha implicado cada vez más como un mecanismo responsable de las alteraciones metabólicas producidas por los fármacos antipsicóticos (APD). Sin embargo, los mecanismos por los cuales las catecolaminas modulan la liberación de hormonas pancreáticas no se comprenden por completo. Mostramos que las células α y β pancreáticas humanas y de ratón expresan la maquinaria biosintética y de señalización de catecolaminas, y que las células α sintetizan DA de novo. Esta DA pancreática producida localmente envía señales a través de receptores adrenérgicos y dopaminérgicos de células α y β con diferentes afinidades para regular la liberación de glucagón e insulina. Significativamente, mostramos que la DA funciona como un agonista sesgado en los receptores adrenérgicos α2A, señalizando preferentemente a través de la vía canónica mediada por la proteína G. Nuestros hallazgos destacan la interacción entre la señalización de DA y NE como una nueva forma de regulación para modular la liberación de hormonas pancreáticas. Por último, el bloqueo farmacológico de receptores similares a DA D2 en islotes humanos con APD aumenta significativamente la liberación de insulina y glucagón. Esto ofrece un nuevo mecanismo en el que los APD actúan directamente sobre los objetivos de las células α y β de los islotes para producir alteraciones metabólicas. En resumen, los resultados presentados aquí establecen a la DA como un modulador de la secreción de glucagón e insulina a través de sus acciones sobre los receptores adrenérgicos y dopaminérgicos en los islotes humanos y de ratón. Además, mostramos que las células α pancreáticas producen DA de novo y la secretan. La modulación dopaminérgica resultante de la secreción de la hormona pancreática depende de las diferencias específicas de tipo celular y especie en los niveles de expresión de los receptores dopaminérgicos y adrenérgicos. En general, nuestro trabajo demuestra una interacción de señalización clave entre DA y NE en las células α y β como una nueva vía reguladora para la liberación de hormonas pancreáticas y ofrece la promesa de nuevos enfoques terapéuticos para tratar la secreción disfuncional de insulina y glucagón dirigiéndose a la catecolamina periférica. receptores. |
Los fármacos antipsicóticos aumentan la secreción de insulina pancreática y glucagón en los islotes humanos. a Los fármacos antipsicóticos (APD) clozapina (CLZ), olanzapina (OLZ) y haloperidol (HAL) (todos 1 µM) aumentaron significativamente la secreción de glucagón de células α en islotes humanos aislados (CLZ: P <0,0001; OLZ: P = 0,0002; HAL: P <0,0001); y b aumentó la secreción de insulina estimulada por glucosa de las células β en relación con los controles del vehículo, en los mismos islotes humanos (CLZ: P = 0,0006; OLZ: P <0,0001; HAL: P = 0,0004). Los resultados se normalizan al vehículo. Los datos se representan como medias ± SEM; prueba t de Student de dos colas (a, b). *** P <0,001, **** P <0,0001. c Esquema que resume las acciones de los APD en las células α y β de los islotes. (1) En las células β, los APD bloquean el inhibidor D2R / D3R, que normalmente inhibe la liberación de insulina en respuesta a la estimulación de DA. Por tanto, los APD desinhiben la liberación de insulina, lo que conduce a un aumento de la insulina secretada. Con el tiempo, esto desensibiliza los órganos sensibles a la insulina para promover la resistencia a la insulina. (2) En paralelo, los APD actúan directamente sobre las células α, interrumpiendo la señalización inhibidora de D2R / D3R y elevando la liberación de glucagón. (3) Los aumentos resultantes del glucagón secretado producen hiperglucemia, que agrava aún más la resistencia a la insulina y conduce a un empeoramiento general de la disglucemia inducida por APD.
Comentarios del estudio
Los científicos demostraron que los fármacos antipsicóticos no solo bloquean la señalización de la dopamina en el cerebro sino también en el páncreas, lo que lleva a la producción descontrolada de hormonas reguladoras de la glucosa en sangre y, finalmente, a la obesidad y la diabetes.
"Existen teorías de la dopamina sobre la esquizofrenia, la adicción a las drogas, la depresión y los trastornos neurodegenerativos, y estamos presentando una teoría del metabolismo de la dopamina", dijo la autora principal, Despoina Aslanoglou, Ph.D., becaria postdoctoral en el Departamento de Psiquiatría de Pitt. "Estamos viendo ahora que no solo es interesante estudiar la dopamina en el cerebro, sino que es igualmente interesante e importante estudiarla en la periferia".
La dopamina es un neurotransmisor que actúa como un mensajero químico entre las neuronas y comúnmente se sabe que juega un papel en el placer, la motivación y el aprendizaje. Y los medicamentos antipsicóticos, como clozapina, olanzapina y haloperidol, alivian las alucinaciones y el delirio bloqueando un subtipo de receptores dopaminérgicos en el cerebro llamados receptores similares a D2 y evitando que las moléculas de dopamina provoquen efectos neurológicos.
Pero, como descubrieron Aslanoglou y el autor principal Zachary Freyberg, M.D., Ph.D., profesor asistente de psiquiatría y biología celular en Pitt, no es tan simple.
"Todavía no entendemos realmente cómo las señales biológicas de la dopamina", dijo Freyberg. "Incluso décadas después de que se descubrieron y clonaron los receptores de dopamina, seguimos implementando este enfoque de 'pensamiento mágico': sucede algo que es lo suficientemente bueno. Usamos medicamentos que funcionan en los receptores de dopamina, pero la forma en que se cruzan con este 'sistema mágico' es aún menor comprendido."
El páncreas humano contiene estructuras en miniatura llamadas islotes pancreáticos, que están formados por células alfa y beta cuya función es producir y secretar hormonas que regulan la glucosa en sangre. Las células alfa producen glucagón para aumentar la glucosa en sangre y las células beta producen insulina para reducir la glucosa en sangre a la normalidad.
Si incluso un jugador en la maquinaria reguladora de la glucosa se rompe, nuestros cuerpos comienzan a sufrir. Los niveles bajos de glucosa en sangre nos hacen sentir mareados y desmayados, mientras que los niveles altos de glucosa en sangre, cuando se mantienen durante mucho tiempo, provocan diabetes y otras complicaciones en el sistema cardiovascular.
Y resulta que la dopamina puede inclinar la balanza.
La liberación de insulina y glucagón se descontrola, desensibilizando rápidamente el cuerpo y propagando aún más la hiperinsulimia, la hiperglucemia y, finalmente, la obesidad y la diabetes
El equipo de Freyberg descubrió que tanto las células pancreáticas alfa como las beta pueden producir su propia dopamina, lo que confirma que sus efectos no se limitan al cerebro. Además, mientras que las células beta dependen principalmente de la captación del precursor de la dopamina L-DOPA, las células alfa pueden producir L-DOPA desde cero y aumentar su producción en respuesta a la glucosa.
Esto plantea la posibilidad de que las células alfa puedan usar la dopamina no solo para enviar señales a sus propios receptores, sino también para suministrarla a las células beta, donde actúa sobre los receptores tipo D2 e inhibe la secreción de insulina hipoglucemiante.
E inesperadamente, los investigadores descubrieron que la dopamina pancreática también puede actuar sobre los receptores diseñados para reconocer otras moléculas, como los mensajeros de adrenalina y noradrenalina de "lucha o huida".
En una concentración baja, demostraron los científicos, la dopamina se une principalmente a los receptores inhibidores de dopamina similares a D2 y bloquea la liberación de insulina o glucagón. Sin embargo, a altas concentraciones, la dopamina también puede unirse a los receptores beta-adrenérgicos y volverse estimulantes, impulsando los efectos hiperglucémicos de la liberación de glucagón en las células alfa, mientras que al mismo tiempo inhibe la liberación de insulina en las células beta a través de los receptores alfa-adrenérgicos inhibidores.
Juntos, estos hallazgos finalmente explican cómo los pacientes psiquiátricos desarrollan el síndrome metabólico después de recibir tratamiento. El bloqueo de los receptores inhibidores de dopamina con antipsicóticos genera un círculo vicioso: el freno se detiene y la liberación de insulina y glucagón se descontrola, desensibilizando rápidamente el cuerpo y propagando aún más la hiperinsulimia, la hiperglucemia y, finalmente, la obesidad y la diabetes.
"Cuando identifica algo tan importante, debe asegurarse de encontrar una aplicación para ello y mejorar la vida de las personas", dijo Aslanoglou. "Nuestro descubrimiento puede informarnos sobre cómo formular mejor fármacos para apuntar a la señalización de la dopamina. Esta podría ser una vía novedosa hacia la terapéutica tanto en psiquiatría como en metabolismo".