Marcadores inflamatorios y cardiometabólicos al momento de la presentación del primer episodio de psicosis y resultados clínicos a largo plazo: un estudio longitudinal utilizando registros médicos electrónicos

Introducción

La esquizofrenia es una enfermedad mental grave que afecta a aproximadamente 40 millones de personas en todo el mundo (Saha et al., 2005). La intervención temprana en la psicosis representa actualmente el estándar de oro de la atención para las personas que presentan un primer episodio de psicosis (FEP) (McGorry, 2015).

En este modelo, un equipo multidisciplinario especializado brinda intervenciones farmacológicas y psicológicas, apoyo familiar y social, apoyo con el empleo y controles de salud física por hasta 5 años a los pacientes diagnosticados con PEP, reduciendo así la duración de la psicosis no tratada ( Marshall et al., 2005) y mejorando los resultados psiquiátricos a largo plazo (Penttilä et al., 2014, Perkins et al., 2005).

Los pacientes con FEP que reciben atención de los servicios de EI (EIS) tienen una perspectiva generalmente positiva. La evidencia previa sugiere que el 42% tiene un "buen resultado", como la remisión, y el 27%, "malos resultados", como la necesidad de recibir más atención secundaria (especializada) (Menezes et al., 2006). Además, el 13,5-19,2% muestra el mejor resultado posible, es decir, la recuperación completa (Jääskeläinen et al., 2013, Wunderink et al., 2009).

Actualmente es difícil predecir el pronóstico de un paciente individual con FEP en el momento de la presentación a un EIS. Los estudios existentes han informado que ciertos factores de línea de base se asocian con un curso / resultado clínico deficiente posterior, como la larga duración de la psicosis no tratada (Penttilä et al., 2014, Perkins et al., 2005), el mal funcionamiento premórbido (White et al. ., 2009), síntomas negativos basales predominantes (White et al., 2009), coeficiente intelectual más bajo (Leeson et al., 2009) y abuso de sustancias persistente (Barnett et al., 2007).

Los biomarcadores podrían ayudar a predecir mejor los resultados del tratamiento en pacientes con FEP. Existe evidencia transversal de que los pacientes con FEP sin tratamiento previo muestran evidencia de inflamación, incluidos niveles elevados de proteína C reactiva (PCR) y citocinas inflamatorias (Pillinger et al., 2018), recuentos elevados de neutrófilos y monocitos (Jackson y Miller, 2019). ) y una proporción elevada de neutrófilos a linfocitos o NLR (Moody y Miller, 2018).

De manera similar, la evidencia metaanalítica sugiere alteraciones metabólicas en la FEP, como tolerancia alterada a la glucosa, resistencia a la insulina (Perry et al., 2016) y triglicéridos altos (Pillinger et al., 2017).

Los estudios que muestran una asociación longitudinal entre la inflamación infantil y el riesgo futuro de psicosis en la edad adulta proporcionan evidencia de que los marcadores inflamatorios elevados en pacientes con psicosis no es solo una consecuencia de su enfermedad (Khandaker et al., 2014, Metcalf et al., 2017, Wium- Andersen et al., 2014). Además, los estudios de aleatorización mendeliana también apoyan una asociación potencialmente causal entre el recuento de linfocitos, los niveles de IL-6 y PCR y la psicosis (Astle et al., 2016, Hartwig et al., 2017; Khandaker et al., 2017).

Recientemente, Nettis y sus colegas informaron que una combinación de marcadores inflamatorios (PCR alta) y cardiometabólicos (triglicéridos elevados e índice de masa corporal (IMC)) al inicio del estudio podría ayudar a predecir los resultados clínicos en el seguimiento de aproximadamente un año en una pequeña muestra de 42 pacientes con FEP (Nettis et al., 2019).

Este estudio tiene como objetivo ampliar estos hallazgos potencialmente útiles desde el punto de vista clínico al incluir una muestra más grande de pacientes de un EIS, incluyendo un conjunto más grande y más detallado de variables predictoras, y al extender la duración del seguimiento.

En este estudio, examinamos las asociaciones longitudinales entre los marcadores inmunes y cardiometabólicos al inicio del estudio y los resultados clínicos a los 1-5 años en pacientes con FEP utilizando datos clínicos del mundo real de registros médicos electrónicos (HCE) de un EIS en Inglaterra. También exploramos las posibles correlaciones entre los marcadores cardiometabólicos e inmunes en FEP.

Resumen

Aproximadamente un tercio de los pacientes que presentan un primer episodio de psicosis necesitan apoyo a largo plazo, pero hay una comprensión limitada de los factores sociodemográficos o biológicos que predicen este resultado. Utilizamos historias clínicas electrónicas de una cohorte naturalista de pacientes consecutivos remitidos a una intervención temprana en el servicio de psicosis para abordar esta cuestión.

Extrajimos datos demográficos (edad, sexo, etnia y estado civil), inmunes (medidas de recuento diferencial de células y proteína C reactiva (PCR)) y metabólicos (colesterol, triglicéridos, glucosa, hemoglobina glucosilada, presión arterial, índice de masa corporal ( IMC)) factores al inicio del estudio y la necesidad subsiguiente de atención psiquiátrica secundaria (especializada) a largo plazo.

De 749 pacientes con datos de resultados disponibles, 447 (60%) tuvieron un buen resultado y fueron dados de alta a la atención primaria, mientras que 302 (40%) requirieron seguimiento por parte de los servicios secundarios de salud mental, lo que indica un peor resultado.

Selección de muestras. EI: intervención temprana; N: tamaño de la muestra

La necesidad de atención médica mental secundaria continua se asoció con niveles altos de triglicéridos (razón de probabilidades ajustada / OR = 7,32, IC del 95%: 2,26 a 28,06), relación de basófilos: linfocitos baja (OR ajustada = 0,14, IC del 95%: 0,02 a 0,58) y recuento alto de monocitos (OR ajustado = 2,78, IC del 95%: 1,02-8,06) al inicio.

Las asociaciones de basófilos basales (OR no ajustado = 0,27 por DE, IC del 95% 0,10 a 0,62) y recuentos de plaquetas (OR no ajustado = 2,88, IC del 95% 1,29 a 6,63) se atenuaron tras el ajuste del IMC.

Los niveles de PCR o IMC iniciales no se asociaron con resultados psiquiátricos a más largo plazo.

Medidas de marcadores cardio-metabólicos basales en grupos con evolución clínica / evolución de la enfermedad buena y mala en el seguimiento. Leyenda: La figura describe las medidas de marcadores cardiometabólicos basales en la muestra de IE por resultado clínico. Los diagramas de caja muestran la mediana y el rango intercuartílico, y la forma exterior del violín muestra la distribución de densidad. El alta a la atención primaria representa un buen resultado (verde azulado); requerir atención especializada al alta representa un peor resultado (rojo). El número de pacientes (N) se indica para cada marcador. La línea de puntos naranja representa el valor de rango de referencia más alto, la línea de puntos azul el valor de rango de referencia más bajo para cada marcador.

Proporcionamos evidencia de que los niveles de triglicéridos y varios recuentos de células sanguíneas medidos en la presentación pueden ser marcadores clínicamente útiles del pronóstico a largo plazo del primer episodio de psicosis en entornos clínicos. Estos hallazgos requerirán repetición.

Discusión

Utilizando datos clínicos del mundo real de registros médicos electrónicos (EHR) de un servicio de IE en Inglaterra, examinamos los resultados clínicos / curso de la enfermedad y la intensidad de la necesidad de atención en una muestra de pacientes con FEP. La mayoría de los pacientes con FEP tuvieron resultados clínicos favorables a largo plazo, ya que alrededor del 60% fueron dados de alta a la atención primaria sin la participación continua de los servicios secundarios de salud mental.

Probamos las asociaciones entre los marcadores sanguíneos cardiometabólicos e inflamatorios al inicio del estudio y los resultados clínicos en el seguimiento.

• Los niveles más altos de triglicéridos se asociaron con un mayor riesgo de una evolución clínica de la enfermedad desfavorable posterior.
   
• También encontramos que los recuentos más altos de monocitos, linfocitos y plaquetas se asociaron directamente con un resultado clínico / curso de enfermedad deficiente posterior.
   
• Los recuentos de basófilos y BLR fueron protectores.

Otras medidas de referencia, que incluyen glucosa, presión arterial, IMC, niveles de colesterol, otros recuentos de células, niveles de PCR y los dos primeros componentes principales del recuento diferencial de células no se asociaron significativamente con el curso de la enfermedad psiquiátrica. En términos de diagnóstico, los recuentos de linfocitos fueron significativamente más bajos y los NLR más altos en pacientes diagnosticados posteriormente con una psicosis primaria relacionada con un trastorno del estado de ánimo (depresión unipolar o trastorno bipolar).

Hasta donde sabemos, este es el primer estudio que mide asociaciones longitudinales entre 4 medidas demográficas, 10 inmunes y 9 predictores metabólicos basales y resultados psiquiátricos a largo plazo, incluido el diagnóstico y el curso de la enfermedad en una gran muestra de pacientes con PEP.

Nuestros resultados sugieren que múltiples marcadores sanguíneos pueden tener un potencial pronóstico para pacientes con PEP. Varios estudios transversales previos midieron medidas inmunes y metabólicas en FEP. Sin embargo, solo existen unos pocos estudios longitudinales que han medido marcadores al inicio y resultados psiquiátricos en el seguimiento en FEP. Estos tendían a ser estudios que incluían una pequeña cohorte con seguimiento de hasta un año (Mondelli et al., 2015, Nettis et al., 2019).

En este estudio pudimos aprovechar los datos de HCE para extraer datos de línea de base, originalmente recopilados por razones clínicas, y usarlos junto con el diagnóstico y los datos de referencia del equipo para estudiar asociaciones con resultados clínicos a largo plazo en una cohorte mucho más grande de 749 pacientes con FEP.

Nuestros hallazgos de una asociación entre los niveles elevados de triglicéridos y el riesgo de un peor resultado son compatibles con un estudio previo de 42 pacientes con FEP, que encontró que un factor componente principal, incluidos los factores inmunes y metabólicos (PCR, niveles de triglicéridos e IMC) estaba relacionado con un peor resultados (puntuaciones PANSS más altas) aproximadamente al año (Nettis et al., 2019).

La evidencia transversal previa también ha asociado consistentemente la FEP con niveles más altos de triglicéridos, sin poder correlacionar el hallazgo con el curso de la enfermedad (Perry et al., 2018, Pillinger et al., 2017). Por lo tanto, es probable que exista una asociación entre triglicéridos más altos y FEP, y en este estudio también encontramos, dentro de FEP, una asociación entre triglicéridos más altos y un curso de enfermedad más grave.

No está claro cómo los niveles de triglicéridos podrían influir en los resultados clínicos psiquiátricos, pero nuestros resultados muestran que es poco probable que los factores demográficos comunes o el IMC sean los únicos mediadores de esta asociación.

Los triglicéridos, que se sabe que juegan un papel en el desarrollo de la resistencia a la insulina (Banks et al., 2018), podrían justificar su consideración como un vínculo biológico potencial entre la esquizofrenia y la enfermedad cardiometabólica, que puede ser genética (Lin y Shuldiner, 2010).

También encontramos evidencia de una asociación inversa entre el recuento de basófilos / BLR y un peor curso de la enfermedad psiquiátrica. Además, nuestros análisis de sensibilidad muestran que la asociación con BLR no se explica completamente por factores demográficos o IMC.

Para los basófilos, el ajuste para el IMC atenuó la asociación y el IC del 95% incluyó el valor nulo, pero esto podría deberse a una reducción en el tamaño de la muestra de 195 en los análisis no ajustados a 109 en los análisis ajustados por IMC.

También es interesante observar que los recuentos de basófilos no se correlacionaron con otras medidas y, por lo tanto, podrían explicar una parte diferente de la varianza de otras medidas. Este hallazgo es nuevo y, hasta donde sabemos, los recuentos de basófilos no se han estudiado previamente en relación con los resultados clínicos en FEP.

Dos estudios transversales anteriores que compararon los recuentos de basófilos en FEP con controles sanos no mostraron diferencias en los dos grupos (Jackson y Miller, 2019). El BLR es una medida poco investigada, y un BLR bajo se ha descrito anteriormente como asociado con la mayoría de las enfermedades reumáticas autoinmunes sistémicas (Yang et al., 2017); antes no se han hecho asociaciones con enfermedades psiquiátricas.

Tanto el recuento de basófilos como los niveles de triglicéridos parecen estar involucrados en las vías de resistencia a la insulina y diabetes (Harsunen et al., 2013, Koyama et al., 1997, Lee et al., 2014) y, como se discutió anteriormente, existen asociaciones prometedoras entre resistencia a la insulina / diabetes y psicosis. Los recuentos de basófilos deben investigarse más en relación con la psicosis y con una perspectiva particular del curso de la enfermedad.