Introducción

En los pacientes con esquizofrenia, los agentes antipsicóticos representan el abordaje terapéutico de primera línea, tanto a corto plazo como a largo plazo. Según las recomendaciones de la American Psychiatric Association, el tratamiento con antipsicóticos debería interrumpirse en los pacientes que permanecen asintomáticos durante 1 año o más. No obstante, en muchos enfermos, los profesionales optan por continuar la terapia indefinidamente con el propósito de mantener la estabilidad clínica. De hecho, existen indicios de que el tratamiento sostenido con antipsicóticos podría inducir, en algunos pacientes, la recuperación de la enfermedad. En una revisión, la Word Psychiatric Association refirió que el tratamiento con antipsicóticos ejerce efectos significativos sobre la evolución de la esquizofrenia a largo plazo y facilita la recuperación. Sin embargo, la evidencia que avala este abordaje es limitada; incluso algunos trabajos han sugerido efectos opuestos.
 

Beneficios terapéuticos: tres fases diferentes de tratamiento

En los pacientes con esquizofrenia, la terapia se divide en tres fases: la fase aguda, durante la cual los enfermos suelen requerir internación por la psicosis; la segunda fase, entre 2 y 3 años después de la fase aguda; y la última fase, a partir del tercer año. Los estudios clínicos, no obstante, sólo analizaron sistemáticamente los dos primeros períodos.

Las mejoras sintomáticas potenciales durante los dos primeros años de la enfermedad fueron evaluadas en trabajos a doble ciego y controlados con placebo. Los resultados positivos fueron revisados en el proyecto Schizophrenia Patient Outcomes Research Team y en otros estudios, en ellos se comprobó la remisión de la enfermedad en muchos pacientes.

Sin embargo, los trabajos tienen limitaciones importantes, especialmente vinculadas con la no representatividad de la totalidad de los pacientes con esquizofrenia y con la consideración de la remisión, pero no de la recuperación completa de los síntomas. De hecho, en muchos enfermos con niveles bajos a moderados de síntomas psicóticos se suele establecer el diagnóstico de remisión. Además, la mayoría de los trabajos a corto y largo plazo con antipsicóticos fueron estudios de interrupción del tratamiento, con las desventajas inherentes.
 

Tratamiento prolongado con antipsicóticos y la paradoja de la interrupción de la terapia

La interrupción de la terapia sostenida con antipsicóticos, evaluada en los estudios a corto plazo, se asocia con una paradoja interesante: en el transcurso de los primeros 6 a 10 meses después del abandono del tratamiento, el 25% al 55% de los pacientes presentan recaídas. Por el contrario, los índices de recidiva son considerablemente más bajos en los enfermos que permanecen clínicamente estables, en ese período, luego de interrumpir el tratamiento. Asimismo, en diversos trabajos con enfermos no tratados con antipsicóticos durante períodos prolongados no se observó una mayor tendencia a la recaída, a pesar de continuar sin terapia.

Algunos trabajos sugirieron que cuando los pacientes vulnerables son tratados con antipsicóticos por períodos prolongados, la probabilidad de recaída, en el contexto de la interrupción del tratamiento, se incrementa. En esos casos, los índices de recidiva serían, incluso, superiores a los esperados, según la evolución natural de la enfermedad. Este aumento en el riesgo de recidivas se observa esencialmente en los primeros meses que siguen a la interrupción del tratamiento y se reduce después.

Desde una perspectiva, los hallazgos podrían poner de manifiesto la importancia de la continuidad del tratamiento con antipsicóticos en términos de la estabilidad clínica mediante el bloqueo de los receptores de dopamina; desde otra perspectiva, en cambio, la disminución del riesgo de recidivas después de 6 a 10 meses podría sugerir la existencia de una “psicosis mediada por el tratamiento” en ese primer período, la cual desaparece con posterioridad. Ese período de mayor susceptibilidad estaría determinado, en parte, por condiciones biológicas asociadas, a su vez, con el uso sostenido de antipsicóticos.

Es posible que ambos mecanismos sean válidos, pero en subgrupos diferentes de enfermos. El efecto por interrupción obedecería a la aparición de receptores hipersensibles a la dopamina, a un exceso de receptores dopaminérgicos o a un estado de “psicosis hipersensible”, tal como lo han sugerido los estudios con agentes bloqueantes de la dopamina en modelos con animales. La sensibilidad de los receptores de dopamina podría estar determinada por factores genéticos o epigenéticos. Sea cual fuere el caso, no existen dudas de que la interrupción del tratamiento podría ser peligrosa en algunos pacientes con esquizofrenia; en este escenario, la identificación de los enfermos con más riesgo tiene importancia clínica decisiva.

Se conoce muy poco acerca de los efectos de los agentes antipsicóticos respecto del placebo más allá de los 3 años y, sin duda, se requieren trabajos con períodos más largos de observación, con muestras de enfermos en quienes se interrumpe la medicación luego de 1 a 2 años, con pacientes en quienes la terapia no se interrumpe y con sujetos con esquizofrenia no tratados con estos fármacos durante un año o más. Sólo así será posible conocer con precisión la posible “paradoja asociada con la interrupción del tratamiento” y la eficacia de la terapia sostenida con antipsicóticos.
 

Hallazgos obtenidos en los estudios longitudinales

No todos los pacientes con esquizofrenia requieren tratamiento con antipsicóticos durante períodos prolongados

A diferencia de los resultados alentadores observados en los ensayos a corto plazo, diversos trabajos longitudinales realizados en los Estados Unidos, Canadá y otros países cuestionaron la eficacia del tratamiento sostenido con antipsicóticos. En un metanálisis se sugirió que la eficacia de estos fármacos disminuiría con el transcurso del tiempo, en tanto que otras investigaciones longitudinales sugirieron que, a largo plazo, los enfermos con esquizofrenia no tratados con antipsicóticos después de la fase aguda de la enfermedad evolucionan mejor.

El Chicago Followup Study, realizado en una muestra de enfermos con esquizofrenia tratados de manera sostenida con antipsicóticos durante 15 a 20 años, reveló niveles importantes de psicopatología y pocos períodos de recuperación sostenida; la mayoría de los enfermos tratados ininterrumpidamente presentaron con frecuencia síntomas, de intensidad al menos moderada, asociados con cierta incapacidad funcional. Además, los enfermos no tratados durante muchos años tuvieron una evolución más favorable que los pacientes que recibieron antipsicóticos.

Los hallazgos en conjunto sugieren que el valor pronóstico precoz no es el único determinante de la evolución a largo plazo. En términos de la recuperación, la remisión y la estabilidad clínica sostenida, se requiere más información para distinguir con precisión los enfermos estables y libres de síntomas de los pacientes estables, pero con síntomas persistentes de psicosis.

En otros estudios longitudinales se observaron resultados similares. Por ejemplo, una investigación de la Organización Mundial de la Salud y el Determinants of Outcome of Severe Mental Disorders(DOSMED) revelaron una evolución más favorable de la enfermedad en muchos países en vías de desarrollo, en los cuales sólo un pequeño porcentaje de pacientes con esquizofrenia son tratados con antipsicóticos. Otros trabajos a largo plazo mostraron que en la actualidad, la evolución de la enfermedad no es más favorable respecto de la observada muchos años atrás. Se ha visto que en muchos pacientes con esquizofrenia no tratados con antipsicóticos durante períodos prolongados, los índices de recidiva en el período de los 5 años subsiguientes fueron bajos.

Debido a la importante variabilidad en la evolución de la enfermedad, de manera independiente del tratamiento, se requiere una mejor categorización de los pacientes para poder identificar a aquellos que se beneficiarán con la terapia sostenida con antipsicóticos y los pacientes en quienes la interrupción del tratamiento, luego de 1 a 2 años, es apropiada.

Un aspecto que también merece especial atención tiene que ver con la posibilidad de que la eficacia de estos fármacos disminuya con el transcurso del tiempo o, incluso, de que se tornen dañinos. Existen numerosas situaciones en las cuales este fenómeno es habitual, por ejemplo, la resistencia a la insulina en el contexto del tratamiento prolongado, la aparición de resistencia a los agonistas beta2 adrenérgicos con el tiempo en los pacientes con asma, la aparición de resistencia al tamoxifeno en las mujeres con cáncer de mama, la resistencia a los corticoides en los pacientes con enfermedades autoinmunitarias y la resistencia a los antibióticos en diversas infecciones crónicas. Algunos de estos procesos estarían asociados con mecanismos genéticos que actúan directamente, o por medio de efectos epigenéticos.
 

Conclusiones

La información en conjunto sugiere que no todos los pacientes con esquizofrenia requieren tratamiento con antipsicóticos durante períodos prolongados, ya que algunos enfermos evolucionan favorablemente en ausencia de terapia. No obstante, se requieren investigaciones a largo plazo para establecer con precisión la mejor estrategia terapéutica en cada subgrupo de sujetos con esquizofrenia y para conocer si la terapia sostenida con estos fármacos resulta deletérea en algunos o en muchos pacientes con esta enfermedad psiquiátrica.

♦ SIIC- Sociedad Iberoamericana de Información Científica