Introducción y objetivos
Se estima que el 1% de la población padece esquizofrenia, enfermedad caracterizada por la presencia de síntomas positivos, negativos y cognitivos. En general, la disfunción comienza durante la infancia con síntomas leves cognitivos, sociales y motores, y continúa en la adolescencia y la adultez temprana con ansiedad, aislamiento social y aplanamiento afectivo. Luego, aparecen los síntomas prodrómicos y el primer episodio psicótico.
La mayoría de los pacientes con esquizofrenia presentan un cuadro de curso fluctuante caracterizado por episodios agudos y síntomas residuales positivos y negativos. Si bien los antipsicóticos resultan útiles para tratar los síntomas psicóticos y disminuir las recaídas, no mejoran otros aspectos de la enfermedad y pueden generar efectos adversos considerables. Lamentablemente, la mayoría de los antipsicóticos tienen el mismo mecanismo de acción y para crear fármacos nuevos es necesario comprender mejor la fisiopatología de la esquizofrenia.
Hasta el momento se sabe que los trastornos dopaminérgicos y del neurodesarrollo, así como la alteración del pensamiento y del juicio se asocian con la aparición de la enfermedad.
En el presente estudio se evaluó la información obtenida en estudios recientes que puede ser de utilidad para comprender el inicio y el curso de la esquizofrenia.
Disfunción dopaminérgica y esquizofrenia
Clásicamente se considera que los antipsicóticos bloquean a los receptores dopaminérgicos D2 y D3, lo cual coincide con la hipótesis dopaminérgica de la esquizofrenia. No obstante, en la actualidad se cree que la disfunción dopaminérgica tiene lugar principalmente a nivel presináptico, de manera tal que se observa un aumento de la capacidad de síntesis y la liberación de dopamina. Este incremento también se verificó en individuos con otros tipos de psicosis, así como durante la etapa prodrómica de la esquizofrenia y en sujetos con riesgo de esquizofrenia. Asimismo, el aumento de la capacidad de síntesis de dopamina se asoció con un aumento de la gravedad de los síntomas.
La liberación de dopamina es mayor en individuos con psicosis aguda, en comparación con lo observado en individuos estabilizados o en remisión. También se verificó en pacientes que transcurren la transición entre el pródromo y el primer episodio psicótico. Puede indicarse que existe una asociación entre la gravedad de la disfunción dopaminérgica y de los síntomas psicóticos. Además, la disfunción dopaminérgica es dinámica y no sería únicamente una característica de la esquizofrenia.
Hipótesis del neurodesarrollo
Existen complicaciones obstétricas, como el peso bajo al nacer o las infecciones, que se asocian con un aumento del riesgo de esquizofrenia. Además, los niños que presentan esquizofrenia muestran marcadores de trastornos del neurodesarrollo y problemas neurológicos, cognitivos y sociales. Las alteraciones cerebrales estructurales pueden observarse antes del inicio de la esquizofrenia. Si bien la lesión de la corteza prefrontal dorsolateral puede manifestarser en forma temprana, sus consecuencias clínicas tienen lugar durante la adolescencia, al aparecer la desinhibición subcortical y los síntomas positivos. Si bien en un principio se asoció la disfunción dopaminérgica con la hiperfunción subcortical, en la actualidad se discuten otras hipótesis.
Neurodesarrollo y sistema dopaminérgico
El daño neuromadurativo temprano puede aumentar los niveles de dopamina y sus metabolitos, así como de las enzimas responsables de la síntesis dopaminérgica a nivel del estriado durante la adultez. Esto se observó en modelos de hipoxia perinatal y en presencia de otros factores. También se verificó la alteración del hipocampo ventral en presencia de hipoxia neonatal en sujetos con esquizofrenia. Dichos cambios dopaminérgicos persisten o sólo se observan durante la vida adulta.
Factores de riesgo sociales
Los factores sociales influyen sobre el riesgo de esquizofrenia. Entre éstos se incluye pertenecer a una minoría discriminada, haber crecido en una ciudad y haber padecido situaciones adversas durante la infancia. Residir en una ciudad se asocia con un nivel mayor de sensibilidad al estrés, similar al observado en presencia de esquizofrenia. Esto coincide con un aumento de los niveles de cortisol, aunque es necesario contar con más estudios al respecto.
Es sabido que el aislamiento social es un factor estresante crónico en animales de experimentación que genera un aumento del nivel de dopamina estriatal y de su liberación ante estímulos subsiguientes. Los factores estresantes agudos también activan la neurotransmisión dopaminérgica en el estriado, lo cual se asocia con un incremento de la síntesis y la liberación posterior del neurotransmisor. Lo antedicho se observó tanto en animales de experimentación como en seres humanos, aunque con resultados heterogéneos vinculados con la gravedad del factor estresante. De todos modos, puede indicarse que los individuos esquizofrénicos presentan un aumento de la respuesta dopaminérgica ante el estrés psicosocial.
Sensibilidad y sensibilización del sistema dopaminérgico
El sistema dopaminérgico puede sensibilizarse ante la exposición a diferentes fármacos y factores estresantes. Además, existe sensibilización cruzada ante distintos estímulos, de manera tal que la exposición a un factor estresante aumenta la sensibilización a otro factor de este tipo. Una característica del sistema dopaminérgico es su nivel elevado de sensibilidad ante los factores estresantes ambientales, en comparación con otros sistemas de neurotransmisión. En consecuencia, es posible que los factores que causan estrés tengan efectos aditivos o multiplicativos.
Señalización dopaminérgica postsináptica
La transducción postsináptica de señales dopaminérgicas podría relacionarse con la esquizofrenia. De hecho, se informó que la hipersensibilidad postsináptica a la dopamina contribuye con la aparición de psicosis. Asimismo, la esquizofrenia se asoció con variantes genéticas y con la alteración de la expresión de proteínas implicadas en la transducción de señales dopaminérgicas que pueden afectar la función dopaminérgica. Puede sugerirse que la alteración postsináptica puede aumentar la respuesta a la dopamina en forma patológica y favorecer la aparición de psicosis, además de amplificar los efectos de la disfunción dopaminérgica presináptica al interactuar con factores del entorno.
Teorías cognitivas y disfunción dopaminérgica
Los modelos cognitivos se utilizan para comprender los síntomas que sufre el paciente psicótico. De acuerdo con éstos, la exposición a situaciones sociales adversas genera esquemas cognitivos que se asocian con una visión amenazante del mundo y con la atribución de los eventos y experiencias negativos a factores externos e incontrolables.
La señalización dopaminérgica es reconocida como un factor importante en términos de asignación aberrante de saliencia a determinados estímulos que pueden interpretarse como amenazantes y generar síntomas psicóticos, como la interpretación paranoide de la realidad. Esto genera estrés, el cual acentúa aún más la desregulación dopaminérgica y favorece la instalación de un círculo vicioso y de síntomas perdurables. Se sugirió que la alteración de la señalización dopaminérgica afecta la distinción de los estímulos internos y externos y genera la atribución errónea de un origen externo a los estímulos internos. Finalmente, la desregulación dopaminérgica también puede favorecer la presencia de falta de motivación, de apatía y de otros síntomas negativos característicos de la esquizofrenia.
Modelo sociomadurativo integrado
Los autores elaboraron un modelo que integra componentes de diferentes teorías, de acuerdo con el cual los factores genéticos, la alteración cerebral y las adversidades sociales durante la infancia afectan la maduración y sensibilizan al sistema dopaminérgico. A su vez, la adversidad social influye sobre el esquema cognitivo, de manera tal que aparecen interpretaciones psicóticas y estrés. Este último desregula la liberación de dopamina, con lo cual se asigna saliencia a diferentes estímulos en forma aberrante que favorece aún más el estrés. En este nivel se observa un círculo vicioso según el cual el estrés aumenta la desregulación dopaminérgica, lo cual genera más estrés y desregulación progresiva de la neurotransmisión dopaminérgica.
De acuerdo con lo antedicho, el modelo propuesto es dinámico y el nivel de disfunción dopaminérgica varía en respuesta a las consecuencias psicológicas de la señalización dopaminérgica anormal. La desaparición de los factores estresantes agudos genera una disminución de la desregulación dopaminérgica pero, en general, no se observa la normalización completa. Esta teoría permite explicar por qué algunos pacientes no sufren episodios psicóticos más allá del primero, pero presentan un riesgo de sufrir un nuevo episodio, aun después de varios años, debido al efecto del estrés. La disfunción dopaminérgica duradera también se asocia con la aparición de síntomas negativos.
El modelo expuesto da cuentas de la coincidencia de factores de riesgo y defectos cerebrales entre la esquizofrenia y otras enfermedades neuropsiquiátricas con un origen neuromadurativo en común. Los efectos de los factores relacionados con el neurodesarrollo y los factores estresantes sociales sobre el sistema dopaminérgico definirán la aparición de desregulación progresiva o no progresiva y de psicosis u otros diagnósticos, respectivamente.
Si bien es necesario contar con estudios adicionales, el modelo propuesto permite sugerir que los eventos vitales y sus consecuencias cognitivas juegan un papel determinante, y que la disminución del estrés, las psicoterapias y las intervenciones sociales pueden romper con el círculo vicioso que genera una desregulación dopaminérgica.
Las intervenciones destinadas a reducir el estrés son especialmente importantes al inicio de la enfermedad. Asimismo, la aplicación de tratamientos que actúan sobre las vías de neurotransmisión afectadas en pacientes esquizofrénicos puede disminuir la disfunción dopaminérgica presináptica. Por último, los autores destacan que el tratamiento de los pacientes esquizofrénicos debe abarcar tanto aspectos psicológicos como sociomadurativos y biológicos.
SIIC