Introducción

El abordaje de los enfermos con esquizofrenia debe basarse en las guías basadas en la evidencia, de modo de optimizar la calidad del tratamiento, en términos de la eficacia y la seguridad. Sin embargo, la indicación de los antipsicóticos no siempre se realiza en función de las recomendaciones clínicas y las pautas terapéuticas no se siguen en todos los enfermos. Cabe destacar que hasta el 90% de los enfermos con esquizofrenia son excluidos de los trabajos clínicos, una situación que, sin duda, complica la aplicabilidad de los datos obtenidos en el ámbito de la investigación a la práctica clínica habitual. Las diferencias en los patrones de prescripción entre las regiones y los países obedecen, en parte, a los distintos factores culturales y tradiciones y a los diferentes ámbitos de atención, entre otras variables.

Según los resultados de dos estudios, la combinación de agentes antipsicóticos sería más común en los pacientes con enfermedad de evolución compleja y en los enfermos que no responden favorablemente al tratamiento. Los trabajos realizados con pacientes internados mostraron índices más altos de terapia combinada y de utilización de antipsicóticos de primera generación (APG), respecto de las recomendaciones vigentes. Si bien es posible que las diferencias en los patrones de prescripción obedezcan, en cierta medida, a las características de la enfermedad, ninguna investigación analizó este aspecto en particular.

El objetivo del presente trabajo fue evaluar los patrones de prescripción de antipsicóticos en pacientes con esquizofrenia, asistidos en el ámbito general de Noruega. Los autores también analizaron si la utilización de dos o más antipsicóticos se vincula con la gravedad de la enfermedad, valorada con la Global Assessment of Function (GAF) y la Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS), o con el número de internaciones.
 
Pacientes y métodos

Todos los hospitales psiquiátricos de Oslo participan en el estudio Thematically Organized Psychosis (TOP), con la inclusión de los pacientes con trastornos psicóticos, internados o asistidos de manera ambulatoria, en un servicio de psiquiatría regional, entre 2003 y 2010.

En el estudio TOP se incluyen enfermos con diagnóstico de esquizofrenia o trastornos psicoafectivos, trastornos bipolares y psicosis no especificada, según los criterios del Diagnosis and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV). Un total de 329 enfermos (213 hombres y 116 mujeres) reunieron los criterios de inclusión. Los enfermos debían estar tratados con medicación antipsicótica y se debía disponer de datos acerca del tratamiento previo.

Los pacientes fueron evaluados con la Structured Clinical Interview (SCID-I). El nivel funcional se determinó con la escala GAF.

La información vinculada con los tratamientos actuales y pasados se recogió mediante entrevistas y la revisión de las historias clínicas. En los enfermos tratados con más de un agente antipsicótico al momento del estudio, la droga utilizada en la dosis más alta, estimada como Defined Daily Doses (DDD), se consideró el fármaco principal. En los pacientes que recibían más de un fármaco en dosis equivalentes en potencia, la medicación utilizada durante el período más prolongado se consideró el fármaco principal. Se tuvieron en cuenta los agentes terapéuticos de segunda y tercera línea.

Se aplicaron métodos estadísticos descriptivos; las comparaciones se realizaron con pruebas de la t, de la U de Mann-Whitney o de chi al cuadrado, según el caso. Las relaciones significativas se confirmaron en modelos de regresión logística con pasos hacia atrás. Los tamaños de los efectos se expresaron como odds ratio (OR).
 
Resultados

En total, 329 enfermos utilizaban antipsicóticos como primer agente terapéutico; 305 de ellos (92.7%) utilizaban antipsicóticos de segunda generación (ASG), en tanto que 24 (7.3%) estaban tratados con APG. Los fármacos utilizados con mayor frecuencia fueron la olanzapina (31.6% de los casos), la quetiapina (17.6%), el aripiprazol (15.5%) y la risperidona (12.4% de los pacientes).

El 30.7% de los enfermos (n = 101) estaban medicados con dos o más antipsicóticos; los APG se utilizaron con menor frecuencia que los ASG (39 y 63 casos, respectivamente), como segundos agentes terapéuticos. Sólo 12 enfermos (3.2%) estaban tratados con 3 o más antipsicóticos. En 61, 37 y 2 pacientes se indicaron combinaciones de ASG, combinaciones de ASG y APG y combinaciones de APG, en ese orden.

Los pacientes medicados con dos o más antipsicóticos tuvieron puntajes promedio considerablemente más bajos en la GAF de función y en la GAF de síntomas, pero presentaron puntuaciones considerablemente más altas en las escalas PANSS de síntomas positivos y de síntomas negativos (p < 0.05). No obstante, no tuvieron puntajes significativamente más elevados en la PANSS de síntomas generales (p = 0.056). No se observaron asociaciones importantes con la edad.

En el grupo de pacientes tratados únicamente con una droga antipsicótica, el número de internaciones fue sustancialmente más bajo, en comparación con el grupo de enfermos tratados con dos o más fármacos (U = 8482.5; Z = -3.861; p = 0.000; r = -0.2129). La duración de la psicosis sin tratamiento no difirió significativamente entre los grupos (U = 1790; Z = -1.134; p = 0.257; r = -0.0951).

La prueba de chi al cuadrado de Pearson reveló una relación importante entre el antecedente de dos o más internaciones y la utilización de tratamiento antipsicótico combinado (χ2 = 9.086; p = 0.003). En cambio, no se encontraron interacciones sustanciales entre el sexo y la terapia combinada con antipsicóticos (χ2 = 0.009; p = 0.922). Sólo se dispuso de información durante la internación y el tratamiento ambulatorio para 161 de los 329 enfermos. El 16.7% de los 72 enfermos asistidos en el ámbito externo estuvieron tratados con terapia combinada con dos o más agentes antipsicóticos, en comparación con el 37.1% (n = 33) de los 89 enfermos internados, al momento de la inclusión. Se comprobó una asociación significativa entre la asistencia intrahospitalaria y el tratamiento combinado (χ2 = 9.045; p = 0.003).

La probabilidad de recibir dos o más antipsicóticos aumentó en la medida en que el número de internaciones previas se incrementó. El 36.8% de los enfermos con antecedente de dos o más internaciones recibían terapia combinada, en comparación con sólo el 21.9% de los pacientes con antecedente de una única internación o sin antecedentes de internación. Sólo el 18.4% de los sujetos sin internaciones previas recibían tratamiento combinado. Se registró un aumento nominal en el número de enfermos tratados con dos o más antipsicóticos, hasta la cuarta internación anterior; en cambio, la cantidad de enfermos medicados con dos o más antipsicóticos no se incrementó aún más en los sujetos con antecedentes de un mayor número de internaciones.

En los modelos de regresión logística, el número de internaciones previas se categorizó en dos grupos: menos de dos eventos y dos o más eventos. El antecedente de dos o más internaciones fue el factor que mejor predijo la utilización de terapia combinada; el puntaje bajo en la GAF de síntomas y la puntuación alta en la PANSS de síntomas negativos fueron otras variables asociadas con la probabilidad de recibir tratamiento combinado: OR para el tratamiento combinado en los enfermos con historia de dos o más internaciones de 2.445, en comparación con los individuos sin internaciones previas o con una única internación. La R2 de Nagelkerles fue de 0.135.
 
Discusión

El tratamiento combinado con más de un agente antipsicótico es frecuente en los pacientes con esquizofrenia, a pesar de que esta modalidad terapéutica no está recomendada en las normas vigentes. En el presente estudio, la prevalencia de terapia combinada aumentó en relación con el número de internaciones (a partir de la segunda), y con la gravedad de la enfermedad. En un estudio previo, el tratamiento intrahospitalario en los 12 meses anteriores predijo la utilización de múltiples fármacos.

Sin embargo, a partir de la cuarta internación, los índices de terapia combinada se mantuvieron estables. Los resultados coinciden con los de trabajos anteriores, en los cuales se sugirió que la combinación de fármacos antipsicóticos es una opción aceptable para los pacientes que no responden favorablemente, los enfermos con índices altos de recidiva y los sujetos con esquizofrenia más grave. Asimismo, la vinculación entre la utilización de terapia combinada y el nivel más alto de síntomas psicóticos, valorados con la PANSS, avala la hipótesis de que la terapia antipsicótica combinada se indica, con mayor frecuencia, cuando las opciones recomendadas en las guías vigentes no inducen la respuesta esperada.

La muestra evaluada en esta ocasión, en la cual se incluyeron enfermos ambulatorios e internados, sería más representativa de la totalidad de enfermos con esquizofrenia, con diversos estadios de la enfermedad y un amplio espectro de síntomas y funcionalidad. Por lo tanto, es posible que el diseño del estudio haya permitido detectar asociaciones importantes, difíciles de identificar en grupos más seleccionados de enfermos.
Los ASG se utilizaron, con mayor frecuencia, como droga antipsicótica preferida, respecto de lo referido en otros estudios de Europa, probablemente en relación con una mayor adhesión a las normas de tratamiento, como también con las distintas prácticas asociadas con los sistemas de atención pública que operan en cada país.

Sin duda, se requiere una mejor discriminación de los distintos subgrupos de pacientes, con diferente evolución clínica de la enfermedad, para establecer nuevas normas de tratamiento, en relación con el uso de dos o más fármacos; de hecho, cada vez se reconoce más que el concepto de que una única estrategia es aplicable en todas las situaciones no es adecuado.

Sin embargo, por ahora la evidencia que avala la terapia combinada no es concluyente, incluso cuando en diversos estudios, la utilización de dos o más fármacos superó en eficacia a la monoterapia en un número limitado de enfermos.

Cabe destacar que el estudio involucró a todos los hospitales psiquiátricos de Oslo y que el sistema de atención pública del país es bueno, ya que brinda atención a todos los enfermos con trastornos psiquiátricos.
 
Conclusiones

Los enfermos con esquizofrenia, antecedentes de internaciones y enfermedad más grave (puntajes más altos en la PANSS y puntuaciones más bajas en la GAF) reciben, con mayor frecuencia, terapia con dos o más agentes antipsicóticos. En los estudios futuros será interesante analizar los patrones de prescripción de estos fármacos en la práctica clínica, de modo de poder establecer recomendaciones específicas para el abordaje de los pacientes con enfermedad más grave.

 ♦ SIIC- Sociedad Iberoamericana de Información Científica