Introducción

El aripiprazol es uno de los antipsicóticos de segunda generación más nuevos; está aprobado para el tratamiento de la esquizofrenia en adultos. Actúa como agonista parcial de los receptores dopaminérgicos D2 en dosis bajas, como antagonista de los receptores dopaminérgicos D2 en dosis más altas, como agonista parcial de los receptores serotoninérgicos 5-HT1A y como antagonista de los receptores 5-HT2A. Por ende, funciona como un estabilizador del sistema dopamina-serotonina.

Las indicaciones de aripiprazol en adultos incluyen también el trastorno bipolar tipo I y el trastorno depresivo mayor. Sus indicaciones pediátricas incluyen la esquizofrenia (en pacientes de 13 a 17 años), episodios maníacos o mixtos relacionados con el trastorno bipolar tipo I (en pacientes de 10 a 17 años) y la irritabilidad asociada con el trastorno autista (en pacientes de 6 a 17 años). Además, se ha sugerido que el aripiprazol puede ayudar a reducir la irritabilidad en pacientes pediátricos con trastornos generalizados del desarrollo no especificados (TGD-NE) y el síndrome de Asperger.

En el electrocardiograma (ECG), el intervalo QT representa la despolarización y repolarización ventricular cardíaca a la línea basal. Es sabido que ciertos antipsicóticos bloquean las corrientes de potasio. El bloqueo de algunas corrientes de potasio retrasa la repolarización cardíaca y produce una prolongación del intervalo QT, que se asocia con mayor riesgo de arritmias, específicamente un tipo de arritmia denominada torsade des pointes (TdP) que puede llegar a la muerte súbita.

En diversos estudios en adultos se encontró una tasa de mortalidad del 10% al 17% relacionada con la TdP. La medición del intervalo QT corregido (QTc) podría predecir el riesgo que tiene un individuo de presentar arritmias y muerte súbita posterior. Históricamente, los valores normales del QTc se han fijado en 450 ms para los hombres y 460 ms para las mujeres. Se considera que los valores de QTc > 500 ms, o su incremento en > 60 ms del valor basal, implican mayor riesgo de aparición de TdP.

Desde hace tiempo, la incidencia de muerte súbita asociada con los antipsicóticos es causa de preocupación acerca de sus posibles efectos a nivel cardíaco, por lo que se han realizado ensayos que buscan cambios en el ECG, más específicamente, la prolongación del intervalo QTc. La incidencia de prolongación del intervalo QT con los antipsicóticos típicos es de aproximadamente el 10%, con la aparición de TdP en 1 de cada 10 000 usuarios.

La incidencia de muerte súbita cardíaca entre los sujetos que reciben antipsicóticos duplica la de la población general. Algunas características están más relacionadas con el riesgo de prolongación farmacológica del intervalo QT: sexo femenino, bradicardia, QT basal prolongado, alteraciones electrolíticas, uso de diuréticos, uso de medicamentos en dosis altas, administración intravenosa rápida, uso de fármacos que interfieren con el metabolismo del sistema enzimático citocromo P450, hipertrofia cardíaca y factores genéticos.

También se ha comprobado que los antipsicóticos pueden causar prolongación del intervalo PR, depresión del segmento ST y embotamiento de la onda T en el ECG. Con respecto al aripiprazol, hasta el momento no se han encontrado datos clínicos que demuestren una prolongación del intervalo QTc en los adultos, y no se han realizado estudios que valoren los parámetros electrocardiográficos en pacientes pediátricos.

El objetivo de este ensayo fue evaluar el riesgo del aripiprazol de producir eventos cardíacos repentinos en niños en tratamiento con esta droga. La hipótesis inicial fue que no habría cambios significativos en el ECG, tanto en el intervalo PR, en el complejo QRS y en el intervalo QTc.

Materiales y métodos

Los expertos diseñaron un ensayo prospectivo de 14 semanas de duración, con 25 niños y jóvenes de 5 a 17 años con TGD-NE o síndrome de Asperger, que recibieron aripiprazol como estrategia terapéutica para la irritabilidad. Los participantes debían tener una edad mental de por lo menos 18 meses, estar físicamente saludables y libres de cualquier tipo de psicotrópico durante al menos 2 semanas antes del inicio del estudio.

Otros criterios de inclusión fueron un puntaje > 4 en la escala Clinical Global Impressions-Severity (CGI-S), que corresponde a la categoría “moderadamente enfermo”) centrada específicamente en los síntomas de irritabilidad (agresión, autolesiones y rabietas), y un puntaje > 18 en la Aberrant Behavior Checklist-Irritability (ABC-I). Se excluyeron los pacientes con comorbilidades psiquiátricas, crisis epilépticas, enfermedades clínicas graves, embarazo o antecedentes de síndrome neuroléptico maligno.

A cada paciente se le abrió una historia clínica y se le realizó un examen psiquiátrico completo antes del inicio del estudio. Los controles consistieron en una visita inicial y visitas de seguimiento programadas cada 2 semanas, en las que se registraron los signos vitales y se determinaron la altura y el peso. La visita final se programó dentro de la semana 14. En las visitas inicial y final se realizó un examen físico y un ECG de 12 derivaciones.

Todos los sujetos recibieron inicialmente 1.25 mg/día de aripiprazol durante 3 días. Durante las siguientes 6 semanas, la dosis se ajustó hasta un máximo de 15 mg/día en los pacientes que no habían alcanzado una respuesta óptima, y en ausencia de efectos adversos intolerables. La fase de mantenimiento duró 8 semanas más.

Resultados y discusión

Los participantes fueron 19 varones y 6 mujeres, con una edad promedio de 8.6 años. Veintiún pacientes tenían diagnóstico de TGD-NE y 4 presentaban síndrome de Asperger.

La dosis final promedio de aripiprazol fue de 7.8 mg/día. Veintidós (88%) de los 25 sujetos completaron las 14 semanas de estudio, mientras que los otros 3 sujetos fueron incluidos en el análisis de acuerdo con el principio de intención de tratar (last observation carried forward). En los 25 sujetos se realizó un ECG al inicio del estudio, y en 21 (84%), al finalizar la investigación.

No se detectaron anomalías asociadas con el uso de aripiprazol en los ECG, tanto en los voltajes como en los ejes o en la morfología del trazado. No hubo diferencias significativas en los parámetros electrocardiográficos tomados al inicio y al final del tratamiento. Hubo un aumento muy ligero en los intervalos PR, QRS, RR y QT.

En todos los casos, al final del tratamiento, el QTc promedio disminuyó mínimamente en comparación con los valores basales. Además, se observó una clara correlación entre la dosis de aripiprazol y el cambio porcentual en los valores del QTc. Por otra parte, la evaluación de los resultados individuales mostró que 3 de los 24 participantes tuvieron un QTc basal > 440 ms. En los 3 casos, los valores del QTc disminuyeron luego de recibir aripiprazol.

Los resultados confirmaron la hipótesis de que el uso de aripiprazol no se asocia con cambios significativos en el ECG. En concreto, no se observaron diferencias destacables en los intervalos PR, QRS, RR, QT o QTc en este estudio. No obstante, se debe tener en cuenta que una de las limitaciones de este trabajo fue el número relativamente pequeño de participantes.

Los resultados de este ensayo y de estudios previos publicados indicaron que el aripiprazol tiene poco riesgo de prolongar el intervalo QTc y de producir TdP, por lo que los expertos siguen sosteniendo que no es necesario realizar ECG para el seguimiento de los niños que utilizan este fármaco, sea que tengan factores de riesgo de arritmias o no. Sin embargo, cabe destacar algunos aspectos que deben considerarse cuando se utilizan antipsicóticos atípicos en la práctica clínica.

En primer lugar, es fundamental efectuar una detallada historia personal, médica y familiar y un buen examen físico para determinar si existen factores subyacentes de riesgo antes de iniciar un tratamiento. Las historias deben centrarse en la detección de síntomas clínicos, incluyendo síncope, palpitaciones, disnea o intolerancia al ejercicio, así como en la revisión de los antecedentes clínicos, para detectar cualquier rastro de enfermedad cardíaca congénita o adquirida.

Los antecedentes familiares deben buscar la presencia de muerte súbita o inexplicada, arritmias familiares, insuficiencia cardíaca o alteraciones de la conducción en parientes de primer o segundo grado.
El examen físico debe evaluar la presencia de hipertensión arterial, soplos, galopes, clics u otros hallazgos cardiovasculares patológicos.

Además, existen múltiples interacciones farmacológicas que pueden aumentar el riesgo del síndrome de QT prolongado y muerte súbita. Algunas poblaciones específicas tienen mayor riesgo de muerte súbita por antipsicóticos. Estos incluyen los individuos con síndrome de QT prolongado congénito, enfermedad cardíaca estructural o predisposición a alteraciones electrolíticas.

Además, algunas combinaciones de medicamentos pueden ser peligrosas, por ejemplo cuando se asocian múltiples fármacos que pueden prolongar el intervalo QT o que interfieren con el metabolismo del citocromo P450 de ciertas drogas que prolongan el intervalo QT y, por lo tanto, posiblemente aumentan sus niveles en sangre.

Conclusiones

Los autores de este estudio aseguran que el aripiprazol no tiene efectos cardíacos detectables en el ECG. Tal como se planteó en la hipótesis, el aripiprazol no tuvo efectos significativos sobre el intervalo QTc, por lo que puede considerarse un fármaco de bajo riesgo para la aparición de TdP y muerte súbita. Efectivamente, esta droga podría utilizarse en pacientes pediátricos que requieren antipsicóticos atípicos y tienen mayor riesgo de presentar prolongación del intervalo QT.

♦ SIIC - Sociedad Iberoamericana de Información Científica