El tratamiento antipsicótico está asociado con trastornos metabólicos. Sin embargo, el grado en que ocurren las alteraciones metabólicas en el tratamiento con diferentes antipsicóticos no está claro. Los predictores de desregulación metabólica son poco conocidos y la asociación entre el cambio metabólico y el cambio en la psicopatología es incierta.

El objetivo de este trabajo fue comparar y clasificar los antipsicóticos en función de sus efectos secundarios metabólicos, identificar predictores fisiológicos y demográficos de la desregulación metabólica inducida por antipsicóticos e investigar la relación entre el cambio en los síntomas psicóticos y el cambio en los parámetros metabólicos con el tratamiento antipsicótico.

Se realizaron búsquedas en MEDLINE, EMBASE y PsycINFO desde el inicio hasta el 30 de junio de 2019. Se incluyeron ensayos controlados aleatorios cegados que compararon 18 antipsicóticos y placebo en el tratamiento agudo de la esquizofrenia.

Se realizó un metanálisis de red de efectos aleatorios frecuentes para investigar los cambios inducidos por el tratamiento en el peso corporal, el índice de masa corporal (IMC), el colesterol total, el colesterol LDL, el colesterol HDL, los triglicéridos y las concentraciones de glucosa.

Se realizaron meta-regresiones para examinar las relaciones entre el cambio metabólico y la edad, el sexo, el origen étnico, el peso basal y el nivel metabólico basal.

Se examinaron la asociación entre el cambio metabólico y el cambio psicopatológico al estimar la correlación entre el cambio de gravedad de los síntomas y el cambio de parámetros metabólicos.

De 6.532 citas, se incluyeron 100 ensayos controlados aleatorios que incluyeron 25.952 pacientes.

La mediana de la duración del tratamiento fue de 6 semanas (IQR 6-8).

• Las diferencias medias para el aumento de peso en comparación con el placebo variaron de −0 · 23 kg (IC del 95%: −0 · 83 a 0 · 36) para el haloperidol,  a de 3 · 01 kg (1 · 78 a 4 · 24) para la clozapina.
   
• Para el IMC de −0 · 25 kg / m2 (−0 · 68 a 0 · 17) para el haloperidol a de 1 · 07 kg / m2 (0 · 90 a 1 · 25) para olanzapina.
   
• Para el colesterol total de −0 · 09 mmol / L (−0 · 24 a 0 · 07) para cariprazina a de 0 · 56 mmol / L (0 · 26–0 · 86)  para clozapina.
   
• Para el colesterol LDL de −0 · 13 mmol / L (−0.21 a −0 · 05) para cariprazina a de 0 · 20 mmol / L (0 · 14 a 0 · 26) para olanzapina.
   
• Para el colesterol HDL de 0 a de 05 mmol / L (0 · 00 a 0 · 10) para brexpiprazol a de −0 · 10 mmol / L (−0 · 33 a 0 · 14) para amisulprida.
   
• Para triglicéridos de −0 · 01 mmol / L (−0 · 10 a 0 · 08) para brexpiprazol a de 0 · 98 mmol / L (0 · 48 a 1 · 49) para clozapina.
   
• Para glucosa de −0 · 29 mmol / L (−0 · 55 a −0 · 03) para lurasidona a de 1 · 05 mmol / L (0 · 41 a 1 · 70) para clozapina.
   
• Se pronosticaron mayores aumentos de glucosa por un mayor peso basal (p = 0 · 0015) y sexo masculino (p = 0 · 0082).
   
• La etnia no blanca se asoció con mayores aumentos en el colesterol total (p = 0 · 040) en comparación con la etnia blanca.
   
• Las mejoras en la gravedad de los síntomas se asociaron con aumentos de peso (r = 0 · 36,
  p=0· 0021), IMC (r = 0 · 84, p <0 · 0001), colesterol total (r = 0 · 31, p = 0 · 047) y colesterol LDL (r = 0 · 42, p = 0 · 013), y disminuye el colesterol HDL (r = –0 · 35, p = 0 · 035).

Descubrimos que los antipsicóticos varían notablemente en sus efectos sobre el peso corporal, el IMC, el colesterol total, el colesterol LDL, el colesterol HDL, los triglicéridos y las concentraciones de glucosa.

Como se esperaba, la clozapina y la olanzapina están, en casi todos los parámetros, asociadas con el mayor grado de desregulación metabólica. Sin embargo, para varios antipsicóticos no encontramos evidencia de un efecto versus placebo en términos de medidas de lípidos o glucosa.

Curiosamente, se demostró que algunos de los medicamentos funcionan mejor que el placebo en algunas medidas metabólicas: por ejemplo, en comparación con el placebo, la lurasidona condujo a reducciones de glucosa, cariprazina a reducciones de colesterol LDL y aripiprazol y brexpiprazol a aumentos de colesterol HDL.

Nuestro metaanálisis es el primero en examinar predictores de cambio metabólico inducido por antipsicóticos.

No observamos una relación entre el peso basal y la magnitud del aumento de peso inducido por antipsicóticos, como se observó en algunos pero no en todos los estudios previos

Las discrepancias entre nuestros resultados con algunos de los documentados previamente podrían ser una consecuencia del gran tamaño de la muestra utilizada en nuestro estudio y la restricción de nuestros análisis a ensayos controlados aleatorios de tratamiento agudo (con estudios previos que examinan el aumento de peso durante períodos prolongados de tiempo). hasta 3 años).

También demostramos que las mejoras en la gravedad de los síntomas totales están asociadas con aumentos en el peso, el IMC, el colesterol total y las concentraciones de colesterol LDL, y las disminuciones en las concentraciones de colesterol HDL, lo que sugiere que los antipsicóticos más eficaces están asociados con la mayor alteración metabólica.

Una explicación alternativa es que los efectos secundarios metabólicos de los antipsicóticos son similares y que nuestros hallazgos reflejan el cumplimiento de la medicación, con una pobre concordancia de la medicación en algunos participantes que resulta en una reducción en la eficacia del medicamento pero también menos efectos secundarios metabólicos.

De ser así, tal vez los informes previos de ensayos de reducción de los efectos secundarios metabólicos de algunos tratamientos antipsicóticos como el aripiprazol no se debieron a las propiedades farmacológicas del medicamento, sino al hecho de que los pacientes no tomaron el medicamento.

Sin embargo, cuando examinamos los datos de cambios metabólicos con aripiprazol cuando se aseguró la concordancia mediante el uso de una formulación inyectable de acción prolongada, las alteraciones de la glucosa y los lípidos con el tratamiento con aripiprazol no fueron diferentes del tratamiento con placebo, en general de acuerdo con nuestros hallazgos.

Se ha demostrado que el grado de desregulación metabólica varía notablemente entre los antipsicóticos en los estudios preclínicos.

Nuestros resultados también están en línea con los resultados de estudios previos que sugieren que los antipsicóticos más eficaces como la olanzapina y la clozapina generalmente se asocian con aumento de peso y del IMC.

Nuestros hallazgos no significan que la alteración metabólica sea un requisito para la eficacia, pero destacan que los medicamentos que son más eficaces tienden a tener la farmacología más amplia, y los efectos metabólicos pueden deberse a acciones fuera del objetivo.

Existen diferencias marcadas entre los antipsicóticos en términos de efectos secundarios metabólicos, con olanzapina y clozapina exhibiendo los peores perfiles y aripiprazol, brexpiprazol, cariprazina, lurasidona y ziprasidona los perfiles más benignos.

El aumento del peso inicial, el sexo masculino y la etnia no blanca son predictores de susceptibilidad al cambio metabólico inducido por antipsicóticos, y las mejoras en la psicopatología están asociadas con trastornos metabólicos.

Las pautas de tratamiento deben actualizarse para reflejar nuestros hallazgos. Sin embargo, la elección del antipsicótico debe hacerse de forma individual, teniendo en cuenta las circunstancias clínicas y las preferencias de los pacientes, cuidadores y médicos.

> Evidencia antes de este estudio

El tratamiento con medicamentos antipsicóticos posiblemente causa desregulación de la glucosa y alteración de los lípidos, lo que contribuye al desarrollo del síndrome metabólico en pacientes con esquizofrenia. Sin embargo, el grado en que se producen alteraciones metabólicas en pacientes tratados con diversos antipsicóticos sigue sin estar claro.

Además, se desconoce si las características basales del paciente pueden predecir la desregulación metabólica, y la asociación entre el cambio metabólico y el cambio en la psicopatología es incierta.

Para abordar estos problemas, buscamos en PubMed usando las palabras clave "esquizofrenia Y antipsicóticos Y (glucosa O colesterol O triglicéridos O metabólico)", desde el inicio hasta el 19 de julio de 2019, y sin restricción de idioma.

Los criterios de selección fueron metanálisis de red de ensayos aleatorios cegados que examinaron el tratamiento antipsicótico de pacientes con esquizofrenia, en los que los resultados fueron cambios en las concentraciones de glucosa, colesterol o triglicéridos.

De los 664 estudios recuperados, se identificó 1 metaanálisis de red, que examinó solo un parámetro (concentraciones de glucosa). Ningún estudio examinó los predictores basales del cambio metabólico, o la relación entre el cambio metabólico y el cambio en la psicopatología.

> Valor agregado de este estudio

Nuestros hallazgos muestran variaciones en los antipsicóticos en términos de sus efectos secundarios metabólicos, e identifican el aumento de la edad, el sexo masculino y la etnia no blanca como posibles factores de riesgo para la desregulación metabólica inducida por antipsicóticos. Además, identificamos pruebas contundentes de que las mejoras asociadas a los antipsicóticos en psicopatología están asociadas con trastornos metabólicos.

> Implicaciones de toda la evidencia disponible

Teniendo en cuenta la mayor prevalencia de síndrome metabólico, enfermedad cardiovascular y mortalidad cardiovascular en pacientes con esquizofrenia, los datos de este estudio podrían usarse para informar la prescripción de antipsicóticos, especialmente en los grupos de riesgo que hemos identificado.

Sin embargo, las decisiones clínicas de utilizar preferentemente un antipsicótico con menos efectos secundarios metabólicos deberían considerar que la mejoría clínica parece estar asociada con el desarrollo de estos efectos secundarios.