Introducción

El intervalo QT se mide desde el comienzo del complejo QRS hasta el final de la onda T en un electrocardiograma de superficie y representa el período desde el comienzo de la despolarización de la finalización de la repolarización del miocardio ventricular.¹ El intervalo varía en gran medida y se ve afectado por diversos factores como la edad , el sexo, el tono simpático, y los ciclos diurnos.² Debido a que aumenta a medida que cae la frecuencia cardíaca, las mediciones del intervalo QT generalmente se corrigen de acuerdo a la frecuencia cardíaca: QT corregido (QTc). Varios métodos han sido utilizados para su determinación (cuadro 1), pero, como la relación entre el intervalo QT y la frecuencia cardíaca varía entre los individuos, las directrices recomiendan el uso de funciones de regresión lineal como el de Framingham en lugar del método de  Bazett o el de Friederici.⁴

La medición del intervalo QT no es sencilla y se asocia con una considerable variabilidad  intraindividual. Actualmente no hay consenso sobre la forma de medir el intervalo QT en pacientes con alteraciones generales de la conducción ventricular complejas o con ritmo ventricular estimulado, y la medición en pacientes con fibrilación auricular requiere una consideración especial.

El intervalo QT también difiere entre las derivaciones electrocardiográficas (ECG), y no está claro si los valores históricamente normales en derivaciones individuales se relacionan directamente con los obtenidos a partir de múltiples registros de diferentes derivaciones del ECG. Además, los detalles de los algoritmos utilizados en máquinas semiautomáticas de ECG no siempre están fácilmente disponibles. Los intervalos QTc de 450 ms y 460 ms son generalmente aceptados como el límite superior de la normalidad para los hombres y mujeres adultos, respectivamente.⁴

A pesar de que la prolongación del intervalo QT se asocia con torsades de pointes (TdP) y muerte súbita cardiaca, es un predictor imperfecto⁵. Muchos pacientes con QT prolongado nunca experimentan TdP, mientras que muchos de los que experimentan TdP tienen un intervalo QT normal antes del episodio.

Del mismo modo, algunos medicamentos (por ejemplo, amiodarona) pueden prolongar QT pero rara vez eso está asociado con TdP.5 Tanto el intervalo QT como el aumento en la duración QT pueden predecir el riesgo de desarrollar TdP. Cada aumento de 10 ms en QTc se asocia con un aumento de 5 a 7% en el riesgo de desarrollar TdP⁶; y cuando el intervalo absoluto QTc es > 500 ms el riesgo de TdP es considerado generalmente como notablemente aumentado y la intervención se considera necesaria.⁷

Las condiciones que afectan el intervalo QT

Las drogas son la causa más común de QT prolongado

Una gran variedad de condiciones genéticas y adquiridas puede causar prolongación del intervalo QT. Algunos síndromes de QT largo congénito (SQTL), como el síndrome de Romano-Ward y Jervell y el síndrome de Lange-Nielsen se reconocen desde hace tiempo como asociadas con un alto riesgo de arritmia y muerte súbita prematura.⁸ Estos síndromes son causados ​​por mutaciones en su mayor parte de genes que codifican los canales de potasio y de sodio que ayudan a regular la duración del potencial de acción de los cardiomiocitos.

Las mutaciones contribuyen al retraso en la repolarización cardiaca y a un mayor riesgo de arritmia. Las variantes de al menos 13 genes independientes han demostrado causar SQTL, pero esos tipos de variantes de SQTL subyacentes 1-3 cuentan (KCNQ-1, KCNH-2, y SCN-5A) para alrededor del 90% de todos casos con genotipo positivo.9 Estas formas clásicas de SQTL están típicamente asociados con diferentes morfologías anormales de la onda T en el ECG y factores desencadenantes de la arritmia (por ejemplo, el sueño, el ejercicio, ruidos fuertes y repentinos).

Una historia clínica de los síntomas presincopales y sincopales (por ejemplo, palpitaciones, dolor en el pecho, disnea) y una historia familiar de muerte súbita cardíaca puede ser utilizada para apoyar el diagnóstico de SQTL. Los pacientes con estos síntomas y antecedentes, o aquellos con prolongación del intervalo QT, deben ser referidos para su investigación al especialista.

Si se confirma el diagnóstico del síndrome de QT, los pacientes deben recibir asesoramiento, estratificación del riesgo, detección de miembros de la familia afectados, terapia con medicamentos (por ejemplo, bloqueadores beta) y, de acuerdo al caso, ser considerado para la denervación simpática cardíaca o para el implante de un desfibrilador cardiaco implantable. El manejo genético específico se basa en el perfil genético subyacente.¹⁰

Los síndromes de prolongación congénita del QT son poco frecuentes, con una prevalencia estimada de aproximadamente uno de cada 2.000 recién nacidos. ⁹ Las drogas son la causa más común de QT prolongado (cuadro 2). Aun así, la prolongación del QT y la taquicardia ventricular inducidas por drogas son relativamente poco comunes.¹⁶ Además, la taquicardia por torsión de puntas (TdP) es una reacción adversa al fármaco que rara vez se informa. Un estudio estima que las TdP relacionadas con las drogas representan aproximadamente uno de cada 700 reacciones adversas informadas de un medicamento.¹⁶

Aparte de una droga en sí, varios factores aumentan o amplifican el riesgo de prolongación del intervalo QT inducido por fármacos y de taquicardia ventricular TdP (cuadro 3). La mayoría de los casos clínicos de prolongación del intervalo QT inducido por drogas se producen en presencia de al menos uno de estos factores de riesgo, con más del 70% se produce en presencia de dos o más de ellos.¹⁷

¿Cómo afectan las drogas al QT?

La mayoría de los fármacos que prolongan el intervalo QT lo hacen a través de la inhibición del componente rápido del canal de potasio (IKR).^{2  18} Sin embargo, las drogas que inducen la prolongación del intervalo QT no son específicas respecto de la inhibición de la corriente IKR, ya que no todos los fármacos que la bloquean esta causan taquicardia ventricular del tipo torsión de puntas.

En general el riesgo de prolongación del QT inducida por fármacos está directamente relacionado con la concentración de la dosis en el plasma de la droga. Las interacciones farmacocinéticas y farmacodinámicas también pueden causar interacciones fármaco-fármaco y prolongación del QT⁸ ya que inhiben el metabolismo de los fármacos puede aumentar la concentración plasmática de la droga afectada y provocar una prolongación del intervalo QT. Del mismo modo, la prolongación del intervalo QT puede producirse cuando dos fármacos tienen un efecto aditivo. Las diferencias en la susceptibilidad individual a la prolongación del intervalo QT pueden estar relacionadas con factores genéticos específicos.¹⁹

Reducir al mínimo el riesgo de prolongación del intervalo QT inducida por fármacos

Detección durante el desarrollo de fármacos

El Consejo Internacional para la Armonización de los Requisitos Técnicos para medicamentos de uso humano, que incluye a las autoridades reguladoras de medicamentos y a las compañías farmacéuticas en Europa, Japón y Estados Unidos, ha publicado una guía para monitorizar el efecto sobre el intervalo QT en fases preclínicas y clínicas del desarrollo de nuevos fármacos. ^{20 21} Los fármacos potenciales son estudiados rutinariamente en la fase de desarrollo preclínico para la evaluar su con el canal de potasio codificado por hERG en estudios in vitro e in vivo.²⁰

En la fase inicial de desarrollo clínico de drogas, se realiza una "prueba a fondo del QT / QTc" para determinar el efecto del fármaco sobre QT y la asociación dosis-respuesta del efecto detectado.²¹ Esto a menudo implica la evaluación de la droga en dosis terapéuticas y supraterapéuticas, con comparaciones realizadas con el placebo, así como controles activos conocidos con propiedades que prolongan el intervalo QT. En general, una prueba positiva de QT / QTc casi siempre dará lugar a un requisito de las autoridades reguladoras para la monitorización del ECG y la evaluación de la seguridad durante las etapas posteriores del desarrollo.

La regulación y la vigilancia posterior a la comercialización

Una prolongación media en el QTc de 5 ms se considera el umbral de preocupación, con una prolongación > 20 ms se considera asociada con una probabilidad sustancial de que la droga tenga un efecto proarrıtmico

A nivel normativo los ensayos tienen que ser hechos sobre el grado de prolongación del intervalo QT, el riesgo de vida de una arritmia potencialmente mortal y sobre los beneficios clínicos asociados a un medicamento. La evaluación del riesgo-beneficio se ve influenciada por el tamaño de la prolongación del intervalo QT / QTc, si el efecto se produce en la mayoría de los pacientes o sólo en ciertos valores extremos definidos, y la utilidad y viabilidad de la gestión de riesgos.²⁰

En general, una prolongación media en el QTc de 5 ms se considera el umbral de preocupación, con una prolongación > 20 ms se considera asociada con una probabilidad sustancial de que la droga tenga un efecto proarrıtmico. Independientemente del grado en el que un fármaco prolonga el intervalo QT / QTc, las decisiones de concesión de la autorización de comercialización de un medicamento dependen de varios factores: la morbilidad y la mortalidad asociadas con la enfermedad sin tratamiento; los beneficios demostrados de la droga, especialmente cuando se compara con otras opciones terapéuticas; el beneficio general de la droga; si el fármaco tiene claras ventajas sobre los fármacos existentes; y si las opciones terapéuticas disponibles satisfacen las necesidades de la mayoría de los pacientes.

En el caso de que los fármacos con capacidad de alargar el QT ofrezcan un beneficio suficiente, se deben formular las advertencias apropiadas y los requisitos de control se especifican en el resumen de las características del producto.

Los programas de ensayos clínicos no suelen ser lo suficientemente grandes como para determinar los efectos adversos incluyendo el potencial proarrítmico de un fármaco con efectos modestos en la prolongación del intervalo QT. La vigilancia posterior a su aprobación es crucial para una evaluación continua de riesgo de TdP y de otras arritmias cardíacas con medicamentos que tienen el potencial de prolongar el intervalo QT. De hecho, la prolongación del intervalo QT es una de las principales razones de la retirada de las drogas de los mercados de todo el mundo (por ejemplo, astemizol, cisaprida, grepafloxacin, terfenadina, y tioridazina).

Minimizar los riesgos en la práctica clínica

Existen algunas recomendaciones para la gestión del riesgo de prolongación del intervalo QT inducida por fármacos. La estimación exacta de los riesgos relativos y absolutos de prolongación del intervalo QT y TdP con fármacos individuales no está fácilmente disponible. En los EE.UU., las listas de medicamentos que tienen un riesgo de prolongación del intervalo QT y arritmia cardiaca se mantienen en el sitio web CredibleMeds, en virtud de un contrato con la Administración de Alimentos y Medicamentos (https://crediblemeds.org/healthcare-providers/; requiere inscripción de modo que los usuarios pueden ser notificados cuando las listas han sido revisadas).

Los fármacos que prolongan el intervalo QT no deben utilizarse en pacientes con síndrome de QT prolongado congénito. Cuando se utilizan en pacientes sin estos síndromes pero que corren el riesgo de prolongación del intervalo QT, los pacientes deben ser educados sobre los síntomas comunes de arritmias cardíacas, tales como: mareos, palpitaciones y síncope, y es necesario aconsejarlos sobre cuándo buscar atención médica.⁷

Antes de iniciar un medicamento que podría prolongar el intervalo QT, los pacientes deben ser evaluados para detectar factores de riesgo de prolongación del intervalo QT y el riesgo global de prolongación del QT inducido por drogas. La evaluación debe incluir los factores de riesgo de LQTS heredado (véase el recuadro 3) y fármacos concomitantes que podrían interactuar e incrementar el riesgo de prolongación del intervalo QT.

Una evaluación de la relación riesgo / beneficio de iniciar el medicamento siempre debe hacerse cuidadosamente. Si es posible, los factores de riesgo modificables para la prolongación del intervalo QT (por ejemplo, alteraciones electrolíticas) deben corregirse antes. Cuando un paciente tiene un alto riesgo de prolongación del intervalo QT inducida por fármacos o ya está tomando un medicamento que puede producirla se debe prescribir un medicamento alternativo sin ese efecto en su lugar.

No hay un consenso acordado acerca de cuándo llevar a cabo la monitorización del ECG y el seguimiento de los pacientes una vez que se inició tratamiento con  las drogas con el potencial de prolongar el intervalo QT. Se ha estimado que se necesitan alrededor de 16.000 ECG de cribado para identificar un solo caso de síndrome de QT largo asintomático.²² Por lo tanto, si bien es probable que sea poco práctico realizar un ECG antes de prescribir un medicamento que puede prolongar el intervalo QT (sobre todo en atención primaria), es prudente considerar el ECG basal del paciente en base a cada paciente.

Por ejemplo, cuando el riesgo de prolongación del intervalo QT inducida por fármacos se considera alto (por ejemplo, ante el uso de un fármaco con prolongación QT que no tiene una alternativa posible en un paciente en riesgo), debe realizarse un ECG tanto basal como cuando el fármaco añadido alcance el estado estacionario.

Cuando un fármaco que prolonga el intervalo QT se asocia con un QTc de 470-500 ms en los hombres, 480-500 ms en las mujeres, o con un incremento en el QTc = 60 ms, se aconseja la reducción de la dosis o la suspensión. Si el QTc alcanza o supera los 500 ms, el fármaco debe interrumpirse y deben repetirse los ECG y el asesoramiento del especialista.⁷

Conclusión

El intervalo QT es una parte clave del ECG de superficie, y cuando se prolonga se asocia con una arritmia cardiaca-TdP potencialmente fatal. Existen varios síndromes de QT prolongado hereditarias que son poco frecuentes pero: Más a menudo esta prolongación (QT) es causada por medicamentos, por lo general en presencia de factores de riesgo adicionales. Aunque la medición del intervalo QT puede ser problemática, es requerido por las agencias reguladoras para determinar y gestionar el riesgo de arritmias cardiacas causadas por drogas durante el desarrollo de todos los fármacos y en la práctica clínica posterior.

Los pacientes deben ser evaluados por el riesgo de prolongación del intervalo QT antes de empezar a administrar una droga que tenga ese efecto conocido. Los factores de riesgo tales como trastornos electrolíticos deben ser corregidos y las posibles interacciones farmacológicas que puedan incrementar el riesgo de prolongación del intervalo QT deben ser evitadas.

Cuando hay un grave riesgo de prolongación del intervalo QT de un medicamento en particular, se debe prescribir un medicamento alternativo en su lugar. Los fármacos que prolongan el QT deben evitarse en pacientes con síndromes de QT heredado. Los pacientes con riesgo que requieran de drogas que prolonguen el intervalo QT deben realizarse ECG de base y durante el seguimiento de ECG, también aportar información sobre los síntomas comunes de las arritmias cardiacas, y ser advertidos acerca de cuándo buscar atención médica si experimentan este tipo de problemas.