Introducción

La cinitaprida es una benzamida sustituida con efecto gastrocinético, por su acción agonista de los receptores serotoninérgicos 5-HT(4) y antagonista de 5-HT(2) y dopaminérgicos D(2), a nivel del plexo mientérico. Sus principales indicaciones terapéuticas incluyen el reflujo gastroesofágico y diversos trastornos funcionales de la motilidad gastrointestinal.
Los estudios farmacocinéticos originales en seres humanos se efectuaron con métodos analíticos de detección menos sensibles que los actuales, por lo que se analizaron dosis superiores a las clínicamente útiles. El presente trabajo, señalan los autores, es el primero en describir el perfil farmacocinético de la cinitaprida en dosis terapéuticas mediante el empleo de cromatografía líquida acoplada a espectrometría de masas (LC/MS-MS), cuyo límite de cuantificación es inferior y más apropiado para la dosificación habitual.

La incidencia de eventos adversos informados desde que se autorizara la comercialización de este agente ha sido muy baja y no difiere de la observada en los ensayos clínicos comparativos con un placebo. No obstante, el reciente retiro del mercado de la cisaprida, otro fármaco gastrocinético, debido a su asociación con la inducción de arritmias graves (taquicardia ventricular polimorfa, como la torsade de pointes) motivó la investigación de los efectos de la cinitaprida sobre el ritmo cardíaco, evaluados mediante los cambios en el electrocardiograma (ECG) en condiciones que podrían favorecer la alteración del ritmo cardíaco. Tales condiciones incluyen la administración simultánea de fármacos con capacidad para inhibir el sistema enzimático citocromo P450, principal sistema de biotransformación de la cinitaprida. El aumento de los niveles plasmáticos del fármaco puede afectar la corriente de potasio dependiente de los canales hERG, con prolongación de la fase de repolarización del potencial de acción (prolongación del intervalo QTc en el ECG), lo que a su vez facilitaría los fenómenos de reentrada y la inducción de arritmias. Sin embargo, a diferencia de lo que ocurre con la cisaprida, la concentración plasmática de cinitaprida requerida para lograr el bloqueo del 50% de la corriente de potasio es varios cientos de veces superior a la que se alcanza con dosis terapéuticas.

Por lo tanto, los objetivos de esta investigación fueron:1) evaluar los parámetros farmacocinéticos después de la administración de dosis terapéuticas únicas o múltiples de cinitaprida (1 mg, 3 veces por día) y determinar las modificaciones relacionadas con el uso concomitante de ketoconazol, un potente inhibidor de la isoenzima CYP3A4; y 2) examinar la seguridad y tolerabilidad de la medicación en estudio, especialmente a nivel cardíaco.

Metodología

El estudio, realizado en un único centro, consistió en un ensayo de fase I, aleatorizado, controlado con placebo, a doble ciego, con doble simulación (double-dummy) y con diseño cruzado. Fueron incluidos 16 voluntarios sanos, con igual proporción de ambos sexos, edad entre 18 y 50 años e índice de masa corporal entre 17 kg/m² y 29.9 kg/m².

Los participantes fueron asignados aleatoriamente a 4 grupos, integrados por 2 mujeres y 2 varones cada uno, y recibieron dosis múltiples de alguna de las siguientes combinaciones: cinitaprida (CTP) + ketoconazol (KET), CTP + placebo (PL), PL + KET o PL + PL. El tratamiento se administró durante 7 días, con un período de reposo farmacológico (wash-out) de 14 días entre cada esquema. Las dosis de cinitaprida (1 mg, 3 veces por día) y de ketoconazol (200 mg, 2 veces al día) se seleccionaron sobre la base de la experiencia clínica. La cinitaprida se administró en forma de solución oral, mientras que el ketoconazol y el placebo se administraron en comprimidos.

Para el análisis de los parámetros farmacocinéticos, se obtuvieron muestras de sangre venosa de todos los participantes en los días 1 y 7 del estudio, antes de la primera dosis del tratamiento asignado y a las 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 y 23.5 horas después de ésta. Entre los días 2 y 6 del ensayo, se realizó una sola extracción de sangre antes de la dosis matinal de medicación.
La determinación de la concentración plasmática de cinitaprida se realizó mediante LC/MS-MS. Se aplicó la técnica de monitorización de reacciones múltiples (MRM) y se estableció el valor mínimo de cuantificación en 0.1 ng/ml, en 0.5 ml de plasma.

Para controlar el efecto farmacodinámico del tratamiento, se obtuvieron registros electrocardiográficos de 12 derivaciones de todos los sujetos, 1 día antes del inicio del estudio (examen basal), en el día 7, en los mismos puntos temporales en los que se controlaron las variables farmacocinéticas, y en el día 8 (postratamiento). Un cardiólogo evaluó los ECG, previamente digitalizados, en ciego respecto del tratamiento asignado a los participantes. Se determinaron los cambios en los intervalos RR y QT (corregido según la frecuencia cardíaca y las fórmulas lineal y parabólica de Bazett y de Fridericia).

La seguridad de la medicación del estudio se evaluó a partir de la notificación de eventos adversos (EA), el examen clínico, las pruebas de laboratorio, el ECG convencional y la telemetría cardíaca continua de los participantes (entre los días 1 y 8).

Resultados

Los sujetos incluidos en el ensayo tuvieron edad promedio de 34.7 años, índice de masa corporal entre 18.1 kg/m² y 29.5 kg/m² (media: 23.5 kg/m²) y altura entre 1.56 m y 1.94 m (media: 1.72); el intervalo QTc basal tuvo un valor medio de 390.5 ms ± 25.1 ms.

Seguridad
No hubo ninguna variación importante en los parámetros de seguridad controlados durante este estudio. Se informaron 42 EA relacionados con la medicación, sobre un total de 44, presentados por 15 participantes (88.2%). Todos ellos fueron de intensidad leve a moderada, no requirieron tratamiento (excepto un episodio de cefalea) ni motivaron la suspensión del régimen asignado. El porcentaje de sujetos con algún EA fue del 35.3% en el grupo de CTP + PL, del 50% en los grupos de CTP + KET o KET + PL, y del 43.8% en el grupo asignado a PL + PL.

Perfil farmacocinético
Durante el primer día del ensayo, la concentración plasmática de cinitaprida fue altamente variable, con cifras promedio (± desviación estándar [DE]) para la concentración plasmática máxima (Cmáx) de 0.33 ng/ml ± 0.17 ng/ml en el grupo tratado con CTP + PL, y 0.41 ng/ml ± 0.25 ng/ml en el que recibió CTP + KET. En estos grupos, el área bajo la curva de concentración plasmática en función del tiempo dentro del intervalo de dosificación (AUC0-8) tuvo un valor promedio de 1.05 ng.h/ml y 1.43 ng.h/ml, respectivamente. La administración simultánea de ketoconazol no afectó de modo notorio la tasa de absorción de la cinitaprida.

A los 7 días de tratamiento, una vez alcanzada la fase estable, los niveles en sangre del agente gastrocinético fueron superiores y menos variables que los iniciales. La concentración plasmática mínima (Cmínss) en esta fase  correspondió a 0.20 ng/ml ± 0.12 ng/ml, en promedio, entre los individuos que recibieron CTP + PL, y a 0.40 ng/ml ± 0.22 ng/ml, entre los tratados con CTP + KET. En estos grupos, se registró un valor medio de concentración en plasma (AUCtss) de 3.05 ng.h/ml y 5.33 ng.h/ml. Los autores calcularon que la tasa de acumulación fue de 3.7 y 2.9, según los sujetos recibieran o no ketoconazol junto con cinitaprida.
En consecuencia, el uso concomitante de ketoconazol aumentó 1.98 veces el AUCtss y 1.63 veces la CmáxSS de la cinitaprida. La variación de ambos parámetros farmacocinéticos alcanzó significación estadística (p < 0.001).

Evaluación farmacodinámica
Durante los controles, no se halló al inicio del estudio ninguna alteración importante en los ECG de los participantes. Hubo correlación estadísticamente significativa entre los intervalos QT y RR en todos los grupos de tratamiento, que no se modificó con la medicación empleada. La aplicación de las diferentes fórmulas de corrección del intervalo QT para determinar la capacidad de la cinitaprida para prolongarlo no reveló cambios importantes entre los esquemas de tratamiento indicados.

La comparación del valor medio final del QTc o su cambio promedio entre los días 1 y 7 del ensayo estableció un incremento leve, de aproximadamente 5 mseg, entre los individuos que recibieron ketoconazol. La variación del QTc fue menor entre los que recibieron CTP + PL o PL + PL (-0.8 mseg a 1.7 mseg). Además, cuando se compararon los grupos de CTP + KET y PL + KET, la diferencia en las mediciones de este parámetro no superó los 2 mseg.

Los análisis estadísticos adicionales, según modelos factoriales (ANOVA), sugirieron que los cambios observados en el QTc se debieron exclusivamente al efecto del ketoconazol, y que la cinitaprida no indujo prolongación de este intervalo, independientemente de su administración sola o con ketoconazol.
Ninguno de los participantes presentó valores atípicos –es decir, variación > 60 mseg o QTc > 500 mseg–, por lo cual los investigadores afirman que la cinitaprida en dosis de 1 mg 3 veces al día no induce arritmias.

Discusión

Aunque en la biotransformación de la cinitaprida interviene principalmente la isoenzima CYP3A4 del sistema citocromo P450, la cual es inhibida por acción del ketoconazol, en este trabajo la administración simultánea de ambos fármacos sólo produjo un incremento leve de la concentración plasmática de la cinitaprida, en correspondencia con la variación detectada en el AUCt y la Cmáx. Estos hallazgos respaldan el papel que cumpliría la isoenzima CYP2C8 en la reducción de los niveles de cinitaprida en sangre. Los procesos oxidativos y de conjugación también podrían contribuir a la rápida eliminación del compuesto.

El perfil de seguridad de la cinitaprida no resultó afectado por la utilización simultánea de ketoconazol, no se notificó ningún EA grave ni fue necesario suspender la medicación en ningún caso. La evaluación de la capacidad de la cinitaprida para inducir arritmias incluyó el uso de varios modelos de cálculo del intervalo QT, según el ECG de los participantes. De este modo, se emplearon las fórmulas de Bazett y de Fridericia, basadas en los valores de la población general, y 2 modelos de corrección individual, lineal y parabólico.
El valor promedio del QTc en el día 7 respecto del inicio del estudio mostró un incremento leve (promedio: 5 mseg) cuando se empleó ketoconazol junto con placebo o cinitaprida. Por otra parte, el cambio promedio durante el tratamiento con cinitaprida varió entre -0.8 mseg y 1.7 mseg, sin significación estadística.

Los resultados de los análisis factoriales basados en los datos del QTc fueron sólidos e indicaron que, independientemente del modelo de corrección del QT utilizado, la prolongación de este intervalo se debió exclusivamente al ketoconazol. Desde los puntos de vista clínico o estadístico, el efecto de la administración combinada de KET + CTP no difirió del observado con KET + PL.

En conclusión, la administración conjunta de ketoconazol (200 mg, 2 veces al día) y cinitaprida (1mg, 3 veces por día) tuvo muy escasa repercusión sobre los parámetros farmacocinéticos de cinitaprida y no modificó su perfil de seguridad. Por lo tanto, los resultados de este trabajo señalan que la cinitaprida en dosis terapéuticas no induce ningún cambio en el intervalo QTc y, a diferencia de la cisaprida, no afecta la repolarización cardíaca.