Introducción y objetivos

El tratamiento con aripiprazol está indicado para los pacientes adultos y adolescentes con esquizofrenia y trastorno bipolar. Según la información obtenida en la población adulta, el tratamiento con 30 mg/día de aripiprazol se asocia con una farmacocinética lineal, una biodisponibilidad oral del 87% y una vida media de eliminación de 47 a 68 horas.

El perfil de seguridad y eficacia de la droga resulta aceptable en dosis de 10 a 30 mg/día en adultos con trastornos psicóticos y del estado de ánimo. Debido a las características del fármaco, se considera apropiado investigar su empleo en la población pediátrica.

El trastorno disocial se observa en la población pediátrica y se caracteriza por la presencia de una conducta agresiva hacia terceros y un aumento del riesgo de conducta antisocial durante la vida adulta. La información disponible permite indicar que el tratamiento antipsicótico puede ser de utilidad en pacientes que sufren este trastorno, aunque no se cuenta con datos suficientes que permitan indicar la seguridad de dicho tratamiento en la población pediátrica.

El presente estudio se llevó a cabo con el objetivo de evaluar la farmacocinética, la seguridad y la efectividad del aripiprazol en niños y adolescentes con trastorno disocial.
 
Pacientes y métodos

El estudio fue abierto y se dividió en dos fases. La fase A tuvo 15 días de duración y consistió en un estudio farmacocinético realizado en pacientes ambulatorios. Los participantes fueron internados durante 24 horas los días 1 y 14 con el fin de obtener muestras de sangre para analizar los parámetros de interés posteriores a la administración de aripiprazol. Además, se efectuaron evaluaciones los días 7 y 10. La fase B del estudio consistió en la evaluación periódica de los parámetros de seguridad y farmacodinamia durante un período de 36 meses. De ser necesario, también se procedió a ajustar la dosis de las drogas.

Participaron niños de 6 a 12 años y adolescentes de 13 a 17 años con diagnóstico de trastorno disocial. La evaluación prospectiva fue realizada por un entrevistador entrenado mediante la Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia for School Age Children: Present and Lifetime Version (K-SADS-PL). Además, se llevaron a cabo entrevistas diagnósticas con psiquiatras.

Solo se incluyeron pacientes con un puntaje de 2 o 3 en la escala Rating of Aggression Against People and/or Property (RAAPP), con un cociente intelectual mayor o igual a 70 de acuerdo con los resultados de la Wechsler Intelligence Scale for Children, Version III. No se incluyeron individuos con trastornos psiquiátricos o neurológicos graves, excepto el trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH).

La dosis de aripiprazol administrada durante la fase A fue de 0.1 mg/kg. No obstante, se permitió la disminución de la dosis por cuestiones de tolerabilidad. La dosis administrada durante la fase B se adecuó al criterio de cada investigador hasta llegar a un máximo de 15 mg/día.

Las evaluaciones farmacocinéticas se llevaron a cabo mediante la toma de muestras de sangre antes de la administración de la dosis de aripiprazol y luego de 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 y 24 de administrado el fármaco, los días 1 y 14 de estudio. Además se tomaron muestras los días 7 y 10 con el fin de determinar la concentración plasmática mínima (Cmín) de la droga.

Los parámetros evaluados los días 1 y 14 fueron la concentración plasmática máxima (Cmáx), el tiempo transcurrido hasta alcanzar la Cmáx (Tmáx), el área bajo la curva concentración-tiempo (ABC) y el clearance total aparente.

La valoración de los síntomas de agresividad tuvo lugar mediante las escalas RAAPP, Clinical Global Impressions Severity of Illness (CGI-S) y Clinical Global Impressions Improvement (CGI-I). Además se aplicó la Neuropsychological Test Battery, que incluyó el Wisconsin Card Sort Test (WCST), el Conners’ Continuous Performance Test, el Conners’ Continuous Performance Test II (CPT II) y el Verbal Fluency Test (VFT), entre otros instrumentos.

La seguridad del tratamiento fue evaluada según la aparición de eventos adversos. Los síntomas extrapiramidales se evaluaron mediante la Simpson Angus Scale (SAS), la Barnes Akathisia Rating Scale (BARS) y la Abnormal Involuntary Movement Scale (AIMS). También se registraron parámetros electrocardiográficos y de laboratorio y se evaluaron los signos vitales. Finalmente, durante el estudio, se permitió la indicación de psicoterapias cognitivas y conductuales, aunque con algunas restricciones.

Resultados

Participaron 23 individuos, 12 niños y 11 adolescentes, 18 de los cuales interrumpieron el tratamiento antes de los 36 meses. El motivo principal de abandono fue la imposibilidad de seguimiento. La media de edad de los niños y adolescentes que participaron fue 8 ± 2 años y 14 ± 1 años, respectivamente. La mayoría de los participantes eran de sexo masculino.

De acuerdo con lo observado al final de la fase A del estudio, la dosis final de aripiprazol varió entre 1 y 15 mg/día, en tanto que cuatro participantes recibieron dosis máximas de la droga. La dosis del fármaco se aumentó durante la fase B en la mayoría de los casos. Todos los pacientes, excepto uno, recibieron aripiprazol durante más de 30 días. La duración promeido de exposición al tratamiento fue de 393 días, para los niños, y de 382 días para los adolescentes.

La evaluación farmacocinética llevada a cabo permitió apreciar que el estado estacionario se alcanzó a los 14 días de tratamiento. Los valores correspondientes a la Cmáx y el ABC obtenidos el día 14 fueron 2 a 4 y 3 a 6 veces mayores en comparación con lo observado el día 1, respectivamente. Ambos parámetros fueron proporcionales a la dosis administrada, tanto en el grupo de niños como entre los adolescentes. Al considerar el peso corporal, el clearance aparente de aripiprazol fue similar entre los niños y los adolescentes.

El puntaje de la escala RAAPP obtenido el día 1 de estudio en el grupo de niños y adolescentes fue 3 ± 0.63 y 2.64 ± 0.5, en ese orden. Dicho puntaje mejoró durante el estudio, fue de 2 el día 14 y se mantuvo en el mismo nivel hasta el mes 36 de seguimiento. La disminución fue similar entre los niños y adolescentes. El puntaje en la CGI-S obtenido el día 1 fue 4.27 ± 1.01 entre los niños y 3.82 ± 0.98 entre los adolescentes y mejoró en el día 14 y al mes 36 de evaluación en ambos grupos.

El puntaje en la escala CGI-I también mejoró, lo cual coincidió con la mejoría clínica observada al administrar aripiprazol. Los resultados de la evaluación neuropsicológica llevada a cabo indicaron una mejoría leve. La aplicación del WCST también permitió apreciar una mejoría leve, tanto entre los niños como entre los adolescentes. Lo mismo se observó ante la aplicación del CPT y del VFT.

En general, se observó un nivel adecuado de tolerabilidad ante la administración de aripiprazol. Tres de los cinco casos de síntomas extrapiramidales informados durante el estudio tuvieron lugar durante la fase A en dos niños y un adolescente. Durante la fase B, un niño presentó temblor y un adolescente presentó temblor esencial.

Todos los síntomas extrapiramidales fueron leves y en ningún caso motivaron la interrupción del tratamiento. No se registraron eventos adversos graves ni interrupciones generadas por dichos eventos. Tampoco se observaron modificaciones clínicamente significativas de los parámetros de laboratorio vinculadas con el tratamiento. El 73.9% de los pacientes presentaron algún cambio significativo de los signos vitales durante el estudio. No obstante, ninguno de los cambios observados fue significativo desde el punto de vista clínico ni generó la interrupción del tratamiento. El aumento ponderal no fue motivo de interrupción de la terapia en ningún caso.
 
Discusión

El tratamiento con aripiprazol resultó seguro y bien tolerado por los niños y adolescentes con trastorno disocial, tanto a corto como a largo plazo. No se hallaron diferencias significativas entre los niños y los adolescentes en cuanto al perfil de eventos adversos, la mayoría de los cuales tuvieron lugar a nivel gastrointestinal y del sistema nervioso central. El esquema de dosificación aplicado en el presente estudio se asoció con un nivel adecuado de tolerabilidad a largo plazo. Además, la incidencia de síntomas extrapiramidales fue baja.

Puede confirmarse entonces que el tratamiento con aripiprazol resulta bien tolerado en la población de niños y adolescentes.

La farmacocinética del aripiprazol observada en niños y adolescentes fue lineal y comparable con la observada en los adultos. Este hallazgo coincide con lo informado en otro estudio realizado con posterioridad. En cuanto a la efectividad del aripiprazol, los resultados obtenidos indicaron que la droga puede mejorar los síntomas asociados con el trastorno disocial. Dicha mejoría se asoció con un efecto moderado sobre el funcionamiento cognitivo, aunque es necesario contar con más información para obtener conclusiones definitivas al respecto.

Es importante destacar que para lograr un buen nivel de tolerabilidad inicial del tratamiento fue necesario administrar dosis iniciales bajas de aripiprazol, en comparación con las empleadas en la población adulta, ya que el empleo de dosis elevadas se asoció con la aparición de vómitos y sedación. Una vez identificada la dosis inicial más apropiada podrán efectuarse aumentos con el fin de lograr un nivel adecuado de eficacia.
 
Conclusión

El aripiprazol resultó seguro y bien tolerado al ser utilizado para el tratamiento de los niños y adolescentes con diagnóstico de trastorno disocial.

♦ SIIC - Sociedad Iberoamericana de Información Científica