Introducción

            En la actualidad, la risperidona es ampliamente utilizada como antipsicótico atípico y tiene una elevada afinidad por el receptor dopaminérgico D2 y por el receptor 5-HT2. Las complicaciones extrapiramidales son mucho menos frecuentes que con los antipsicóticos típicos. No obstante, el fármaco aumenta notablemente los niveles de prolactina, y este incremento es mayor que el observado con otros antipsicóticos de segunda generación.

Aparentemente, el aumento de prolactina inducido por risperidona depende de la dosis, y es más común en mujeres. Este aumento puede tener consecuencias tanto en el corto como en el largo plazo, las cuales pueden afectar notablemente la calidad de vida. Entre dichas consecuencias se cuentan los trastornos menstruales, la galactorrea, la disfunción sexual, la ginecomastia, la infertilidad y la disminución de la densidad ósea. Además, se ha postulado que el uso de risperidona podría asociarse con un incremento en el riesgo de cáncer de mama, aunque dicha asociación aún no ha sido confirmada.

            El antipsicótico aripiprazol actúa como agonista parcial del receptor D2 y del receptor 5-HT1, y como antagonista del receptor 5-HT2a. Se trata de un antipsicótico atípico con escasos síntomas extrapiramidales, el cual es eficaz en el tratamiento de síntomas psicóticos positivos y negativos, así como de los síntomas del estado de ánimo. Dado que actúa como antagonista en condiciones hiperdopaminérgicas y como agonista en condiciones hipodopaminérgicas, no presenta efectos adversos sobre los niveles de prolactina. El objetivo del presente trabajo consistió en evaluar el efecto del aripiprazol en la reducción de la hiperprolactinemia inducida por risperidona.

Métodos

            Un total de 47 mujeres con trastornos psiquiátricos fueron incorporadas para participar en el estudio. Todas ellas presentaban niveles normales de prolactina a nivel basal. De estas, 30 pacientes obtuvieron una elevación en los niveles de prolactina luego de dos meses de tratamiento con risperidona, lo que se acompañó de cambios en el ciclo menstrual. El ensayo clínico se llevó a cabo en estas 30 pacientes.

           Los criterios de inclusión fueron los siguientes: edad fértil; diagnóstico de esquizofrenia, trastorno alucinatorio o trastorno obsesivo compulsivo refractario; candidatas para el tratamiento con risperidona; y capacidad para brindar consentimiento informado. Asimismo, se excluyó a toda paciente con antecedentes de amenorrea antes de recibir la medicación, lactancia, embarazo, insuficiencia renal, hipotiroidismo, tumores de hipófisis, antecedentes de convulsiones o de estar recibiendo medicación antipsicótica, metildopa, levodopa, cimetidina, estrógenos u opiáceos.

            Los niveles basales de prolactina fueron medidos en todas las pacientes candidatas al tratamiento con risperidona. Se decidió incluir en el estudio sólo a aquellas con niveles basales normales a fin de reducir la posibilidad de que este parámetro se convierta en un factor de confusión y para aumentar el poder estadístico del estudio. Las participantes seleccionadas fueron tratadas por dos meses con risperidona; en aquellas que presentaron hiperprolactinemia se les adicionó aripiprazol al tratamiento.

            A continuación, los niveles de prolactina fueron medidos durante la primera y segunda semanas, y luego mensualmente por al menos tres meses, o hasta la normalización de los valores. Las dosis de risperidona y aripiprazol fueron ajustadas de acuerdo con la respuesta clínica de cada paciente. El efecto del aripiprazol fue evaluado según el nivel sérico de prolactina y la mejoría en los trastornos menstruales. La dosis inicial de aripiprazol fue de 5 mg, y fue incrementada cada dos semanas. Esta dosis debió reducirse a 2.5 mg en dos casos en los que se presentaron efectos adversos. La aparición de efectos adversos fue evaluada antes y después del tratamiento con aripiprazol.

Resultados

            La edad promedio de las participantes fue de 30.8 ± 6.4 años. El peso promedio antes de la intervención era de 62.9 ± 8.3 kg, y fue de 64.8 ± 9 kg después de la intervención; el cambio no resultó ser estadísticamente significativo. La mediana de la dosis y la dosis promedio de risperidona fueron de 2 mg/día y 2.5 mg/día, respectivamente. La dosis máxima de risperidona fue de 6 mg/kg. La dosis mínima inicial de aripiprazol fue de 2.5 mg/día, y la dosis máxima, de 25 mg/día (cifra a la que se llegó sólo en algunos casos).

            Los niveles de prolactina se normalizaron en 23 participantes durante el estudio. El cambio en las mediciones del nivel de prolactina a lo largo del tiempo resultó ser estadísticamente significativo. Todas las pacientes con hiperprolactinemia habían reportado modificaciones en el ciclo menstrual, tales como cambios en el volumen y duración del sangrado, así como en el intervalo entre ciclos. Estos cambios se normalizaron en el 83.3% de las participantes durante el período en estudio. En la mayoría de los casos, los niveles de prolactina se normalizaron entre los 50 y los 110 días de tratamiento. La mediana del tiempo hasta la recuperación, según la normalización de los niveles de prolactina y la resolución de los trastornos menstruales, fue de 84 y 81 días, respectivamente. El grado de reducción del nivel de prolactina y los promedios obtenidos son factores indicativos de la eficacia del tratamiento.

            Por otra parte, el 97.7% de las participantes tenían niveles normales de colesterol al comienzo del estudio. El nivel de triglicéridos se incrementó en una de las 30 mujeres luego de la intervención. Dos pacientes padecían cefaleas antes del comienzo de la intervención, síntoma que ya no padecían hacia el final del estudio; asimismo, dos pacientes comenzaron con cefaleas después de la intervención. Cuatro pacientes padecían de insomnio al inicio del estudio, de las cuales dos se recuperaron hacia el final de este. Veintiséis pacientes presentaban síntomas psicóticos a nivel basal; este número descendió a sólo dos al final del período estudiado. Estos cambios resultaron ser estadísticamente significativos, a diferencia de las modificaciones observadas en la función sexual y en el nivel de ansiedad, las cuales no fueron estadísticamente significativas.

Discusión

            Los niveles de prolactina se normalizaron en 23 participantes, mientras que los trastornos menstruales se resolvieron en 25 (83.3%) pacientes durante el período en estudio. A diferencia de otros ensayos sobre el tema, de este estudio participaron solamente mujeres en edad fértil. En un estudio llevado a cabo en hombres se obtuvieron resultados similares, lo que sugiere que el aripiprazol reduciría los niveles de prolactina en ambos sexos. Los hallazgos del presente trabajo coinciden con lo informado en estudios previos, lo que avala la adición de aripiprazol al tratamiento con risperidona.

            El mecanismo por el cual se produce el descenso de los niveles de prolactina por acción del aripiprazol puede ser explicado de la siguiente manera: dado que el aripiprazol tiene mayor afinidad por el receptor D2 que la risperidona, aripiprazol forma una unión más fuerte con dicho receptor cuando se adiciona a la terapia con risperidona, de tal forma que, en un medio hipodopaminérgico inducido por el tratamiento previo con risperidona, actúa como agonista dopaminérgico y revierte el proceso de producción de prolactina.

            La mayoría de las participantes normalizaron sus niveles de prolactina entre los días 50 y 110 de tratamiento. Esto difiere con lo hallado en otros estudios, en los que este evento se produjo en menos tiempo. No obstante, esta discrepancia probablemente se deba a diferencias en las poblaciones en estudio y a la velocidad de ajuste de la dosis del aripiprazol. El ajuste de la dosis en el presente trabajo se realizó en forma mensual, con incrementos de la dosis hasta alcanzar niveles normales de prolactina.

            Un estudio previo informó que la adición de aripiprazol a la terapia con risperidona redujo las complicaciones extrapiramidales. En el presente estudio, si bien este tipo de complicaciones no fue investigado, un pequeño número de pacientes reportó una disminución en la sensación de acatisia, aunque esta no fue estadísticamente significativa. Por su parte, los trastornos en la función sexual disminuyeron de manera no significativa, lo que difiere con otro estudio en el que se informó una importante mejoría en este aspecto.

            Por último, los síntomas psicóticos se redujeron significativamente: se encontraban presentes en 26 pacientes al comienzo del estudio y en sólo 2 al final de este. Dado el débil efecto antipsicótico del aripiprazol, este resultado podría ser atribuido a la acción de la risperidona. En este sentido, ningún estudio previo indicó una disminución en los síntomas psicóticos.

            Las investigaciones futuras deberán enfocarse en evaluar la duración del efecto del aripiprazol sobre la hiperprolactinemia inducida por risperidona en el largo plazo, así como su actividad en otras poblaciones (adolescentes, hombres, etcétera) y su acción a nivel cognitivo.

Conclusión
 
            Los resultados del presente trabajo confirman el efecto potencial del aripiprazol en la reducción de la hiperprolactinemia inducida por risperidona. Además, aripiprazol alivió los síntomas psicóticos. Estos hallazgos sugieren que en pacientes en los que la risperidona no puede sustituirse por otros antipsicóticos que no tienen efecto sobre la prolactina sérica, la adición de aripiprazol es una estrategia beneficiosa para reducir la hiperprolactinemia inducida por risperidona y disminuir, además, los síntomas psicóticos.

♦ SIIC - Sociedad Iberoamericana de Información Científica