Introducción

En 1992 se utilizaron por primera vez antipsicóticos atípicos (clozapina) en los niños; a partir de ese momento, se incorporaron otros 5 fármacos de esta clase (aripiprazol, olanzapina, quetiapina, risperidona y ziprasidona). Estos nuevos fármacos se asocian con un menor riesgo de agranulocitosis, un efecto adverso grave relacionado con el uso de clopazina.

Hasta la fecha, la risperidona ha sido el antipsicótico atípico más estudiado en los niños y adolescentes con esquizofrenia, trastorno bipolar, trastorno en el espectro autista con irritabilidad, síndrome de Tourette y trastornos del comportamiento. Sin embargo, el aumento del peso corporal, la hiperprolactinemia y los síntomas extrapiramidales complican la terapia prolongada con ese fármaco. El aripiprazol, en cambio, parece tolerarse mejor. El objetivo del presente estudio fue determinar la eficacia y seguridad del aripiprazol en adolescentes varones con trastornos de la conducta y comportamiento agresivo.

Pacientes y métodos

La investigación tuvo un diseño abierto, de 6 semanas de duración. Fueron evaluados varones de 13 a 17 años, con estadio de Tanner 4 o 5 y con diagnóstico de trastorno de la conducta, sobre la base de la entrevista clínica realizada por un psiquiatra. Se excluyeron los que habían recibido aripiprazol y los enfermos con hiperprolactinemia, retraso mental o alteraciones electrocardiográficas. Tampoco se incluyeron pacientes con antecedentes de abuso de sustancias, intentos suicidas o trastornos del eje III.

La dosis inicial del aripiprazol se basó en el peso de los enfermos: < 25 kg = 1 mg/d, 25 a 50 kg = 2 mg/d, 51 a 70 kg = 5 mg/d y > 70 kg = 10 mg/d. Posteriormente, la dosis se ajustó según la respuesta y la tolerabilidad; sin embargo, no superó los 20 mg diarios. Los participantes fueron controlados una vez por semana durante los primeros 15 días y cada 15 días hasta la sexta semana. Durante el estudio se permitió el uso de otros psicotrópicos, no así de otros antipsicóticos.

El criterio principal de eficacia fue el cambio en los puntajes de la Overt Aggression Scale-Modified (OAS-M) y de la Children’s Aggression Scale-Parent Version (CAS-P). Estos instrumentos aportan información sobre distintos tipos de comportamiento agresivo y diversas subescalas específicas de agresión, desde la perspectiva del profesional y de los padres, respectivamente.

Los puntajes de la Clinical Global Impression-Severity of Illness (CGI-S) y de la Clinical Global Impression-Improvement (CGI-I) fueron parámetros secundarios de eficacia. La Abnormal Involuntary Movement Scale (AIMS), la Simpson-Angus Scale (SAS) y la Barnes Akathisia Scale (BAS) se utilizaron para conocer el perfil de seguridad del aripiprazol, para efectos específicos.

Los efectos adversos se evaluaron con la Udvalg for Kliniske Undersøgelser (UKU), que los clasifica en cuatro categorías generales de síntomas psiquiátricos, neurológicos, autonómicos y otros. Se evaluaron los efectos del tratamiento sobre el índice de masa corporal (IMC), la glucemia, los niveles plasmáticos de lípidos y prolactina, y sobre la libido. Para comprobar posibles cambios en el intervalo QT corregido se obtuvieron electrocardiogramas basales y luego del tratamiento.

La función hepática se controló mediante la determinación seriada de la concentración de gamma-glutamil transpeptidasa (g-GT). Las comparaciones estadísticas se realizaron con modelos ANOVA y modelos lineales generalizados.

Resultados

El estudio se llevó a cabo en 106 enfermos; 12 adolescentes varones de 13 a 17 años fueron tratados con aripiprazol. Dos enfermos interrumpieron prematuramente el protocolo y fueron excluidos de los análisis finales. Los restantes 10 pacientes completaron una semana de terapia como mínimo. Para todos ellos se dispuso también de, al menos, una valoración posterior a la basal.

Ocho pacientes fueron tratados durante 6 semanas; los otros 2 abandonaron la terapia después de 1 y 5 semanas, respectivamente. Cuatro enfermos recibían fármacos para el trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) antes del estudio y continuaron el tratamiento durante la investigación (citalopram, 40 mg por día; metilfenidato, 90 mg diarios; guanfacina, 2.5 mg por día y metilfenidato, 60 mg diarios, respectivamente).

Sólo 2 de los 10 enfermos habían utilizado antipsicóticos con anterioridad (risperidona en ambos casos).
Los enfermos recibieron 5 o 10 mg por día de aripiprazol; la dosis final, de 9.8 ± 6.1 mg diarios, no difirió significativamente de la dosis promedio inicial, de 7 ± 2.6 mg/día.

El puntaje total de la OAS-M descendió significativamente con el tratamiento, de 11.5 ± 6.5 al inicio a 3.8 ± 8.3 en la sexta semana (p = 0.02). El puntaje total de la CAS-P se redujo de 20.8 ± 6.1 al inicio a 4.6 ± 5.7 (p < 0.01).
La OAS-M incluye 4 subescalas de agresión (agresión verbal, contra la propiedad, agresión física y agresión personal).

Solo la subescala de agresión física mejoró significativamente en relación con el tratamiento con aripiprazol (p = 0.04). Asimismo, las únicas subescalas de la CAS-P con mejoras significativas fueron las de agresión verbal, y la de agresión contra objetos y animales (p = 0.015 y p = 0.04, respectivamente).

Los parámetros secundarios de evaluación sugirieron que la gravedad de los síntomas disminuyó considerablemente hacia el final del estudio; por ejemplo, los puntajes de la CGI-S se redujeron de 4.5 ± 0.7 a 3 ± 1.5 (p = 0.03). Cinco de los 8 pacientes que completaron las 6 semanas de terapia presentaron una mejoría muy importante en la CGI-I; los otros 3 pacientes tuvieron una mejoría leve.

No se registraron cambios importantes vinculados al tratamiento en la presión arterial sistólica, la presión arterial diastólica, la frecuencia respiratoria, la frecuencia cardíaca, el peso y el IMC. Tampoco se observaron modificaciones relevantes en los parámetros bioquímicos (glucemia, g-GT, colesterol, triglicéridos y colesterol asociado a las lipoproteínas de alta y de baja densidad). Los niveles plasmáticos de prolactina disminuyeron de 12.8 ± 6.1 mg/dl a 3.7 ± 2.6 mg/dl (p = 0.02). Los parámetros electrocardiográficos no se modificaron en ningún enfermo.

Los puntajes en las escalas de discinesia (AIMS), movimientos parkinsonianos (SAS) y acatisia (BAS) no variaron después del tratamiento con aripiprazol. Ningún enfermo tratado con aripiprazol, durante al menos una semana, interrumpió la terapia por efectos adversos. En 3 ocasiones, la dosis debió reducirse a juzgar por los resultados de la escala de efectos adversos UKU; los que motivaron la disminución de la dosis fueron la sedación, la fatiga y las cefaleas tensionales. Los referidos con mayor frecuencia fueron la sedación y somnolencia (90% de los casos) y la fatiga (80% de los pacientes). En el 16% de los casos los efectos se consideraron de gravedad moderada y, en los casos restantes, de intensidad leve.

Discusión

En el presente estudio piloto, el aripiprazol fue eficaz para reducir el comportamiento agresivo en adolescentes varones con trastornos de la conducta, a juzgar por las modificaciones de 2 escalas, una valorada por los profesionales y la otra, por los padres. La mejoría en la primera obedeció fundamentalmente a la disminución de la agresividad física, en tanto que en las escalas referidas por los progenitores, las mejoras más importantes se comprobaron en las agresiones verbales, y las agresiones verbales, y las agresiones contra objetos y animales.

Los puntajes del CGI también sugirieron mejoras, asociadas con el aripiprazol, en la gravedad de la enfermedad (el trastorno moderadamente grave a grave al inicio pasó a ser una enfermedad leve al final del trabajo). Los resultados sugieren que el aripiprazol es eficaz para reducir la agresión global en adolescentes varones, independientemente de la escala de medición aplicada. No obstante, la magnitud de los cambios dependió fuertemente del instrumento utilizado.

Los estudios futuros ayudarán a conocer los efectos del tratamiento a largo plazo; en el presente trabajo, 5 de 8 enfermos que completaron las 6 semanas de terapia refirieron una mejoría muy importante, mientras que en los 3 pacientes restantes, ésta fue mínima.

El aumento de peso, la hiperprolactinemia y los efectos adversos extrapiramidales son manifestaciones secundarias, comunes en el contexto del tratamiento con antipsicóticos. Según los hallazgos del presente trabajo, el riesgo de aumento de peso sería muy bajo en los adolescentes tratados con aripiprazol. El fármaco, un agonista dopaminérgico parcial, redujo la concentración plasmática de prolactina; la relevancia de este cambio, durante el período de desarrollo, todavía no se conoce.

La fatiga, la somnolencia y las cefaleas fueron los efectos adversos más comunes y los que con mayor frecuencia motivaron la reducción de la dosis. Si bien no fue inusual la referencia de los enfermos de rigidez, temblores y acatisia, estos síntomas no se reflejaron en las escalas específicas.

En un trabajo anterior realizado en 41 niños y adolescentes, el tratamiento con aripiprazol, en dosis de 10 mg diarios durante 10 semanas, se asoció con un aumento del peso corporal de 4.4 kg. En el presente estudio, sin embargo, el IMC sólo aumentó 0.29 kg/m2.

El diseño abierto y exploratorio de la investigación, el escaso número de enfermos, la inclusión sólo de varones y la continuidad del tratamiento contra el TDAH fueron las limitaciones más importantes del estudio; por el momento, los hallazgos no son aplicables a las adolescentes con trastorno de conducta y agresividad.
 
Conclusiones

El presente estudio exploratorio, de diseño abierto, aporta información preliminar acerca de la seguridad y eficacia del aripiprazol para el tratamiento de los trastornos del comportamiento con agresividad en adolescentes varones. Los beneficios más pronunciados se observaron sobre los siguientes parámetros evaluatorios: las agresiones físicas, las agresiones verbales y las agresiones contra objetos y animales.

♦ SIIC - Sociedad Iberoamericana de Información Científica