Introducción y objetivos
El trastorno depresivo mayor (TDM) es frecuente en los adultos mayores de 60 años. Es una causa importante de discapacidad, conlleva el riesgo de tendencias suicidas y aumento de la mortalidad, pero puede ser mitigado por el tratamiento. Sin embargo, la depresión mayor refractaria al tratamiento es frecuente en las personas mayores; un porcentaje alto (55% a 81%) de los adultos mayores son resistentes al tratamiento con un antidepresivo de primera línea; no obtienen remisión con el tratamiento con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) o con inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN).
El aripiprazol es un antipsicótico de segunda generación (atípico) aprobado por la Food and Drug Administration como coadyuvante para el tratamiento del TDM. En relación con su farmacodinamia, el aripiprazol es un agonista parcial de los receptores de dopamina D2 y D3 y es antagonista de los receptores de serotonina 5-HT1A y 5-HT2A.
Los resultados de algunos ensayos clínicos patrocinados por la industria farmacológica en jóvenes y adultos con depresión (entre 18 y 65 años), han demostrado la eficacia del aripiprazol como un coadyuvante de los ISRS o IRSN. Sin embargo, existen pocos datos que clarifiquen los beneficios del aripiprazol en los adultos mayores con TDM resistente. Además, se sabe poco acerca de su seguridad y tolerabilidad en este grupo de edad. Teniendo en cuenta que el tratamiento con aripiprazol en pacientes más jóvenes con TDM se asocia con efectos adversos neurológicos, cardiológicos y metabólicos, particularmente acatisia (inquietud) y aumento de peso, resulta necesario conocer cuáles son los riesgos para los adultos mayores, que podrían ser más susceptibles a ellos. Por último, los antipsicóticos se relacionan con un aumento de la mortalidad en los adultos mayores con demencia, posiblemente debido a la prolongación del intervalo QTc, la presencia de arritmias y de muerte súbita cardíaca.
La coadyuvancia con aripiprazol tiene beneficios y riesgos potenciales en el tratamiento de la depresión en la vejez, de los cuales no se tienen suficientes datos. Por esta razón, se realizó un ensayo clínico sobre la coadyuvancia con aripiprazol en adultos de 60 años o más, cuya depresión no remitió luego de ser tratados con venlafaxina. El objetivo de este estudio fue evaluar si el uso de aripiprazol se asocia con un aumento en las probabilidades de remisión.
Los autores postularon que el aripiprazol podría vincualrse con una mayor probabilidad de remisión, una mejora significativa de los síntomas depresivos y una disminución de la ideación suicida, así como una mayor estabilidad de la remisión que el placebo. También plantearon la hipótesis de que el uso de aripiprazol podría causar mayor riesgo de acatisia. Por último, se evaluó la presencia de parkinsonismo y discinesias tardías, y los cambios en la adiposidad, el peso, los lípidos, los niveles de glucosa y la prolongación del intervalo QTc, relacionados con el tratamiento.
Materiales y métodos
Se realizó un estudio aleatorizado, a doble ciego, controlado con placebo en tres centros de EE.UU. y Canadá para probar la eficacia y la seguridad de la terapia combinada con aripiprazol en adultos mayores de 60 años con depresión refractaria al tratamiento (con un puntaje mayor o igual a 15 en la Montgomery-Asberg Depression Rating Scale [MADRS]). Antes del comienzo del protocolo, se administró a los pacientes un tratamiento con venlafaxina de liberación prolongada (150 a 300 mg/día), de 12 semanas de duración con al menos 4 de ellas bajo la dosis máxima tolerada.
Los sujetos que no alcanzaron la remisión luego de dicho tratamiento fueron asignados aleatoriamente para agregarse a su esquema terapéutico aripiprazol (dosis deseable de 10 mg/día, máximo 15 mg/día) o placebo diariamente durante 12 semanas. La asignación al azar fue generada por computadora; se hizo en bloques y fue estratificada por sitio. Sólo el administrador de la base de datos y los farmacéuticos de la investigación tenían conocimiento de la asignación al tratamiento. El criterio principal de valoración fue la remisión, definida por la obtención de un puntaje en la MADRS de 10 o menos (y por lo menos 2 puntos por debajo en el marcador en el inicio de la fase aleatorizada), evaluada en las últimas dos visitas consecutivas, y analizada según la intención de tratar (ITT). También se analizaron los cambios cardiometabólicos (adiposidad, peso, niveles de lípidos, de glucemia y de insulina, y modificaciones en el intervalo QT).
Resultados
De los 468 participantes inicialmente convocados, 181 (39%) pacientes no remitieron con el tratamiento con venlafaxina y fueron aleatoriamente asignados para recibir aripiprazol (n = 91) o placebo (n = 90). Luego de 12 semanas de terapia, una mayor proporción de los participantes del grupo con aripiprazol había logrado una remisión que aquellos del grupo placebo (40 sujetos con aripiprazol contra 26 del grupo placebo).
La acatisia fue el efecto adverso más frecuente en los individuos en tratamiento con aripiprazol; en comparación con el grupo placebo, el fármaco se asoció en mayor medida con la aparición de parkinsonismo, no así con la aparición de ideación suicida u otra variable de seguridad. No se informaron diferencias entre los grupos con respecto a cambios en el porcentaje de grasa corporal, las concentraciones plasmáticas de colesterol total, de colesterol asociado con lipoproteínas de alta densidad (HDLc) y de baja densidad (LDLc), triglicéridos, glucosa o insulina; no obstante, los pacientes del grupo con aripiprazol mostraron un aumento en el peso corporal mayor que el informado en el grupo placebo. Tampoco se vieron diferencias significativas en términos de cambios electrocardiográficos.
La fase de seguimiento fue de 12 semanas y contó con la participación de 63 de los 66 pacientes que habían logrado la remisión (38 en el grupo con aripiprazol y 25 en el grupo placebo). Los dos grupos no difirieron significativamente con respecto a la proporción de individuos con recaídas o en los cambios en los puntajes de la MADRS.
Discusión
Éste es el primer ensayo clínico aleatorizado, a doble ciego, controlado con placebo sobre la farmacoterapia en el TDM de la vejez. El principal hallazgo de este estudio fue que la coadyuvancia con aripiprazol fue eficaz para lograr y mantener la remisión en estos pacientes. En segundo lugar, se verificó la aparición de acatisia y parkinsonismo como efectos adversos, al incluir el aripiprazol en la terapia. Por último, el fármaco no se asoció con un aumento del riesgo cardiovascular, medido por los cambios en la adiposidad, el perfil lipídico, y las concentraciones de glucosa e insulina. Estos resultados ayudan a aclarar cuál es la relación riesgo-beneficio en la coadyuvancia con aripiprazol para su utilización en la atención primaria de la salud. Por otro lado, la información obtenida sobre la seguridad y la tolerabilidad de los antipsicóticos atípicos, particularmente en los adultos mayores, expresa las preocupaciones que existen en este sentido. Por ello, es necesario que los profesionales de la salud estén informados acerca de los efectos adversos del aripiprazol y ajustar la dosis o cambiar el tratamiento si fuera necesario.
Algunas de las limitaciones del estudio fueron el tamaño de la muestra, la población pequeña con más de 75 años que fue incluida y, al ser excluidos los sujetos con demencia, no fue posible establecer conclusiones firmes sobre la tolerabilidad y la seguridad del tratamiento con antipsicóticos atípicos en este grupo.
Conclusiones
En conclusión, los autores proponen que estos resultados demuestran que el aripiprazol es moderadamente eficaz en adultos mayores con depresión refractaria al tratamiento, aunque su potencial de causar acatisia y parkinsonismo debe ser considerado al momento de prescribirlo. Sin embargo, los posibles beneficios que se obtienen de la remisión de la depresión y una mayor reducción en la ideación suicida superan estos efectos adversos, generalmente leves.
♦ SIIC- Sociedad Iberoamericana de Información Científica