Introducción

El aripiprazol es un antipsicótico atípico, inicialmente aprobado para el tratamiento de la esquizofrenia y la manía y, posteriormente, como terapia adyuvante para los pacientes con trastorno depresivo mayor (TDM) que no responden en forma satisfactoria a los agentes antidepresivos. El aripiprazol ejerce efectos agonistas parciales sobre los receptores dopaminérgicos D2 y D3 y los receptores de serotonina 5-HT1A y actividad antagonista sobre los receptores serotoninérgicos 5-HT2A.

La eficacia del aripiprazol, como terapia adyuvante en pacientes con TDM, fue confirmada en tres estudios a doble ciego, controlados con placebo, como también en una investigación abierta de 52 semanas, en la cual se determinaron la eficacia y la seguridad de este fármaco a largo plazo.

En los ensayos a doble ciego, el aripiprazol se agregó al tratamiento con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) o con inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina (IRSN). Sin embargo, los enfermos tratados con bupropión, un inhibidor débil de la recaptación de dopamina, han sido sistemáticamente excluidos de las investigaciones.

A diferencia de los ISRS y los IRSN, el bupropión se asocia con efectos neutrales o positivos sobre la función sexual; además, en al menos dos estudios, el bupropión fue igual de eficaz que los ISRS en los enfermos con TDM, aunque con menos riesgo de disfunción sexual. Asimismo, el bupropión es un antidepresivo de nueva generación, asociado con un riesgo bajo de aumento de peso.

En este contexto, el tratamiento combinado con bupropión y aripiprazol podría ser particularmente útil para los enfermos con TDM y sobrepeso u obesidad. El presente análisis post hoc con los datos de un estudio abierto de 52 semanas tuvo por objetivo determinar la eficacia, la seguridad y la tolerabilidad del tratamiento prolongado con aripiprazol, utilizado en simultáneo con bupropión o ISRS/IRSN en pacientes con TDM.

Pacientes y métodos

Se evaluaron los enfermos que ingresaron directamente, sin haber participado en ninguno de los dos estudios previos a doble ciego y controlados con placebo, a la investigación multicéntrica, abierta y de 52 semanas. Los pacientes se clasificaron según el aripiprazol se agregara al tratamiento con bupropión (A/B) o a la terapia con ISRS/IRSN (otros antidepresivos: A/O). Los pacientes tenían 18 años o más; el diagnóstico de TDM se basó en los criterios del Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, Text Revision (DSM-IV-TR). El episodio actual debía tener una duración mínima de 8 semanas.

Los enfermos debían presentar una respuesta inadecuada (mejoría < 50% en el Massachusetts General Hospital Antidepressant Treatment Response Questionnaire) en el contexto del tratamiento con 1 a 4 fármacos antidepresivos, administrados durante 6 semanas como mínimo, en dosis apropiadas. Además, fue requisito que los pacientes presentaran un puntaje > 10 en la Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) al inicio y síntomas residuales, a juzgar por el investigador.

Los pacientes debían estar tratados con ISRS (escitalopram, fluoxetina, sertralina, paroxetina o paroxetina de liberación controlada [LC]), IRSN (venlafaxina de liberación prolongada [LP] o duloxetina), bupropión LP o bupropión de liberación sostenida ([LS] un inhibidor de la recaptación de norepinefrina y dopamina) o mirtazapina (un antidepresivo tetracíclico).

El aripiprazol se agregó en dosis iniciales de 2 a 30 mg por día, en los pacientes que recibían venlafaxina LP, escitalopram, mirtazapina o sertralina, y en dosis de 2 a 15 mg por día en los enfermos tratados con fluoxetina, paroxetina, duloxetina o bupropión.

La eficacia del tratamiento se determinó con la Clinical Global Impressions-Severity (CGI-S). La función sexual se valoró con el Massachusetts General Hospital Sexual Functioning Inventory (MGH-SFI); la mejoría global también se analizó con una escala numérica de 6 puntos en las semanas 8, 26 y 52.

Las comparaciones entre los grupos de A/B y A/O se realizaron con el método de arrastre de la última observación (last observation carried forward [LOCF]) y en los casos observados (CO).

Resultados

En el presente estudio se analizaron 296 enfermos que no habían participado en ninguno de los dos estudios previos a doble ciego. A nivel global, el 40.4% (n = 19) de los enfermos asignados al tratamiento con A/B y el 31.8% de los pacientes que recibieron A/O (n = 78) completaron las 52 semanas de investigación. Los efectos adversos motivaron la interrupción prematura del protocolo en el 23.4% y 24.9% de los casos, respectivamente. La mediana del intervalo hasta la interrupción prematura de la terapia por cualquier motivo fue de 184 días.

Al momento de ingresar a la fase de 52 semanas de terapia, el 15.8%, 2.4%, 22.7%, 14.4%, 9.6%, 3.4%, 13.4% y 17.2% de los enfermos recibían bupropión LP/LS, duloxetina, escitalopram, fluoxetina, paroxetina, paroxetina LC, sertralina y venlafaxina LP, respectivamente.

Las dosis diarias promedio de los distintos antidepresivos, al final del estudio, fueron de 340 mg para el bupropión LC/LS, 60 mg para la duloxetina, 16.8 mg para el escitalopram, 41.2 mg para la fluoxetina, 34.4 mg para la paroxetina, 29.3 mg para la paroxetina LC, 125 mg para la sertralina y 167 mg para la venlafaxina LP. La dosis diaria promedio del aripiprazol, al final del estudio, fue de 9.6 mg en los enfermos tratados con bupropión y de 9.3 mg en los pacientes que recibían ISRS o IRSN.

Las características demográficas de los enfermos de los dos grupos fueron similares. Durante la investigación, el 94.4% de los participantes presentó al menos un efecto adverso; la incidencia fue similar en el grupo de A/B (97.8%) y en el grupo de A/O (93.8%).

Los efectos adversos más frecuentes (registrados en más del 20% de los pacientes de cualquier grupo) fueron la fatiga (26.1%) y la somnolencia (21.7%) en el grupo de A/B; el 17.4% de estos pacientes refirió acatisia. La fatiga (23.6%) y la acatisia (23.6%) fueron las manifestaciones secundarias más comunes entre los enfermos tratados con A/O; el 19% de estos pacientes presentó aumento del peso corporal.

El 8.7% y 19% de los enfermos tratados con A/B y con A/O, respectivamente, presentaron aumento del peso. La incidencia de disfunción eréctil y de insomnio fue más alta entre los enfermos que recibieron A/B, en comparación con los sujetos tratados con A/O. En general, el patrón de seguridad fue semejante con todos los ISRS/IRSN, combinados con aripiprazol. Dos pacientes tratados con A/O presentaron convulsiones, un efecto que no ocurrió en ningún sujeto medicado con A/B.

El peso corporal aumentó en los dos grupos de tratamiento; el cambio promedio en la semana 52 fue de +3.1 kg en el grupo A/B y de +2.4 kg en el grupo A/O. Se registró un aumento significativo del peso corporal (≥ 7% respecto del peso basal) en el 20.6% de los enfermos tratados con A/B y en el 26.2% de los pacientes que recibieron A/O. Se produjeron descensos significativos del peso corporal (≥ 7% respecto del peso basal) en el 5.9% y 7.1% de los sujetos, en el mismo orden.

La incidencia de trastornos en el metabolismo de la glucosa fue más baja en el grupo A/B (8.3% en comparación con 17.4% en el grupo A/O); los cambios en la glucemia en ayunas también fueron menores en el primer grupo (1.4 mg/dl, en comparación con 2.7 mg/dl en el grupo A/O). Los cambios desfavorables en los niveles séricos de colesterol fueron menos frecuentes entre los enfermos tratados con A/B, en comparación con los pacientes que recibieron A/O (25% y 34.7%, respectivamente).

En los pacientes de ambos grupos, los puntajes del MGH-SFI revelaron disfunción sexual leve a moderada; en la semana 52 se comprobó una mejoría de 3.4 puntos en los hombres y de 3.8 puntos en las mujeres tratados con A/B y de 3.8 y 3.7 puntos, respectivamente, entre los enfermos del grupo A/O. Tanto los hombres como las mujeres de ambos grupos, en general, presentaron mejoras en la mayoría de los aspectos de la función sexual, en los análisis de CO y con LOFC.

Se comprobó prolongación del intervalo QT corregido en el 8.8% de los enfermos que recibieron A/O; sólo un paciente (2.4%) del grupo A/B presentó esta anormalidad. Se produjeron cambios en los niveles séricos de prolactina en el 14.6% y 16% de los pacientes tratados con A/B y A/O, respectivamente.

La concentración plasmática de la hemoglobina glucosilada aumentó en el 7.3% y 10.2% de los participantes, en el mismo orden, en tanto que los niveles de ácido úrico se incrementaron en el 11.1% y 2% de las mujeres, respectivamente.

En los dos grupos de terapia se registraron mejoras en los puntajes del CGI-S en el transcurso del tratamiento. En la semana 52 (CO), el cambio promedio fue de -2 puntos en el grupo de A/B y de -2 puntos en el grupo de A/O; en el mismo orden, los cambios fueron de -1.4 puntos y -1.5 puntos en el análisis con LOCF.

Discusión

En el presente estudio se comprobaron mejoras significativas en los síntomas depresivos cuando se agregó aripiprazol al tratamiento de base con bupropión o con ISRS o IRSN; los beneficios persistieron a lo largo de las 52 semanas del estudio.

En el ensayo se evaluó por primera vez la seguridad a largo plazo del tratamiento combinado con bupropión y este antipsicótico atípico. Este esquema de terapia no se asoció con efectos adversos inesperados; el perfil de seguridad a largo plazo fue similar al que se observó en los enfermos tratados con aripiprazol más ISRS/IRSN.

En especial, la incidencia de acatisia no fue más alta en los pacientes que recibieron bupropión más aripiprazol.
Las convulsiones son uno de los efectos adversos asociados con el tratamiento con bupropión; en este estudio ningún enfermo presentó la complicación, pero debe destacarse que la dosis de bupropión utilizada fue baja. Además, los enfermos con antecedentes de convulsiones fueron excluidos del estudio.

Los dos esquemas terapéuticos se asociaron con aumento del peso corporal en el transcurso de las 52 semanas; por lo tanto, los pacientes tratados con aripiprazol, sea cual fuere el antidepresivo usado en combinación, deben ser controlados en forma regular.

Los trastornos en el metabolismo de la glucosa son particularmente importantes en el contexto de los tratamientos prolongados. En esta investigación, estas anormalidades ocurrieron con menos frecuencia entre los enfermos asignados a A/B, en comparación con los sujetos que recibieron A/O; los cambios en los niveles séricos de la glucosa también favorecieron al primer esquema de terapia. La concentración plasmática de colesterol también fue más baja en estos enfermos; sin embargo, los cambios registrados durante el tratamiento, respecto de los valores basales, no fueron significativos en ningún grupo.

Los autores señalan que la disfunción sexual es relativamente frecuente en los pacientes con TDM y un aspecto de especial preocupación en el contexto del tratamiento con agentes antidepresivos. En general, el uso de ISRS e IRSN se asocia con trastornos de la función sexual, en tanto que el bupropión ejerce efectos neutrales o, incluso, positivos. De hecho, el bupropión es una alternativa terapéutica válida para los enfermos que presentan disfunción sexual en el contexto del tratamiento con ISRS. En el presente estudio, la función sexual mejoró en forma moderada, luego del agregado de aripiprazol al tratamiento con bupropión o con ISRS/IRSN, tanto en hombres como en mujeres. La falta de grupo control y el diseño post hoc fueron algunas de las limitaciones del presente estudio.

Conclusiones

El agregado de aripiprazol al tratamiento con bupropión no se asoció con ningún efecto adverso inesperado; la tolerabilidad global fue semejante en los enfermos tratados con bupropión o con otros antidepresivos y que recibieron aripiprazol.

El aripiprazol, en combinación con los antidepresivos, se asoció con cambios favorables en los síntomas depresivos y en la función sexual, en pacientes con TDM que respondieron en forma insatisfactoria al tratamiento con uno o más fármacos antidepresivos. Los beneficios asociados con el agregado de aripiprazol fueron similares en los dos grupos de terapia.

♦ SIIC - Sociedad Iberoamericana de Información Científica