Introducción y objetivos

Los antipsicóticos atípicos tienen un perfil más seguro y presentan un nivel mayor de eficacia para disminuir los síntomas negativos generados por la esquizofrenia, en comparación con los antipsicóticos típicos. Esto favoreció el empleo de estos fármacos en la población pediátrica, incluso en presencia de trastornos no psicóticos como el trastorno generalizado del desarrollo y el retraso mental asociado con trastornos del estado de ánimo, agresividad y trastornos de la conducta.

La prescripción de antipsicóticos atípicos en la población pediátrica aumentó significativamente durante los últimos años. Dicho incremento se debería al empleo de las drogas en pacientes sin síntomas psicóticos y a la administración durante períodos más prolongados.

Según la información disponible, la prescripción de antipsicóticos atípicos en pediatría es más frecuente en presencia de trastornos disruptivos de la conducta y trastornos del estado de ánimo. No obstante, sólo se cuenta con la aprobación para la administración de antipsicóticos atípicos en una proporción limitada de casos.

La presente revisión se llevó a cabo con el objetivo de comparar la eficacia y la seguridad del tratamiento con antipsicóticos atípicos en niños y adolescentes con trastornos diferentes de la esquizofrenia.

Métodos

Los autores realizaron una búsqueda sistemática de estudios en las bases de datos Medline y Pubmed, entre otras fuentes. Se prestó especial atención a los estudios aleatorizados y a doble ciego sobre la administración de antipsicóticos atípicos a pacientes menores de 18 años. No se incluyeron estudios llevados a cabo con pacientes con esquizofrenia. La búsqueda resultó en la selección de 32 estudios realizados en pacientes con trastorno bipolar o manía, trastornos del espectro autista asociado con irritabilidad y síntomas conductuales, trastorno disocial o disruptivo de la conducta y síndrome de La Tourette. No se hallaron estudios a doble ciego de comparación directa entre diferentes antipsicóticos atípicos.

Resultados

Eficacia
Los resultados de los estudios realizados con niños y adolescentes con trastorno bipolar indicaron que la administración de quetiapina en combinación con valproato se asocia con una disminución significativa de los síntomas de manía, en comparación con la administración de placebo. La monoterapia con quetiapina también permitió disminuir los síntomas de manía, la impulsividad y la agresividad en pacientes con trastorno bipolar en comorbilidad con los trastornos disruptivos. En cambio, la droga no mejoró la depresión. La superioridad de la quetiapina fue significativa en comparación con el placebo. Lo mismo se observó en los estudios sobre la administración de risperidona, aripiprazol y olanzapina.

En pacientes con trastornos generalizados del desarrollo, como el autismo, la risperidona tiene un efecto terapéutico significativo y estable que desaparece al interrumpir el tratamiento. Los beneficios de la risperidona fueron mayores en pacientes con síntomas más graves, con un mejor nivel socioeconómico, niveles más bajos de prolactina y en ausencia de comorbilidades. En cambio, el aumento ponderal se asoció con una disminución de la respuesta al tratamiento.

El aripiprazol también tuvo un nivel significativo de eficacia, al igual que la olanzapina. Los resultados de un estudio indicaron la superioridad de la risperidona en comparación con el haloperidol en pacientes con síntomas conductuales, impulsividad y trastornos del lenguaje y del funcionamiento social.

Finalmente, en un estudio de comparación entre la amisulpirida y la bromocriptina se sugirió que la primera mejora los síntomas autísticos en mayor medida, en tanto que la bromocriptina actúa principalmente sobre la hiperactividad motora y los trastornos de la atención.

Los trastornos disruptivos de la conducta incluyen el trastorno disocial, el trastorno oposicionista desafiante y el trastorno de la conducta no especificado. En líneas generales, estos cuadros se caracterizan por la presencia de un comportamiento negativista, hostil y desafiante, dirigido en la mayoría de los casos hacia figuras de autoridad. De acuerdo con los resultados de los estudios evaluados, la administración de risperidona se asoció con una mejoría clínica significativa, en comparación con la administración de placebo, desde la primera semana de tratamiento.

Además, los beneficios de la continuidad del tratamiento con risperidona fueron significativamente más prolongados en comparación con lo observado ante el reemplazo de la droga por el placebo. No obstante, en un estudio a doble ciego se informó que la combinación de risperidona con psicoestimulantes tuvo una efectividad moderada para el tratamiento de los pacientes con trastorno por déficit de atención e hiperactividad que presentan agresividad resistente al tratamiento. No fue posible estimar los beneficios del tratamiento con quetiapina en forma fidedigna debido a la falta de información suficiente al respecto.

La prescripción de antipsicóticos atípicos es frecuente en pacientes con síndrome de La Tourette. De acuerdo con los resultados disponibles, la risperidona es superior en comparación con el placebo, en tanto que su efectividad fue similar o algo superior en comparación con la pimozida. Finalmente, se informó la eficacia de la ziprasidona en niños y adolescentes con síndrome de La Tourette.

Seguridad y tolerabilidad

Uno de los efectos adversos más frecuentes del tratamiento con antipsicóticos atípicos es el aumento ponderal, con el consiguiente incremento del riesgo de trastornos de la alimentación, depresión y enfermedades somáticas. Debe considerarse que existen diferencias entre las drogas en cuanto al nivel de aumento ponderal que generan. La olanzapina es el fármaco que provoca el aumento ponderal más significativo, en tanto que el aripiprazol es el que menos riesgo de incremento de peso corporal produce, en tanto que la risperidona y la quetiapina se asociaron con un riesgo intermedio de aumento ponderal.

Según lo hallado en un estudio, además de aumentar el peso corporal en forma significativa, la olanzapina afecta el perfil glucémico y lipídico. En cambio, la quetiapina y la risperidona incrementan el nivel de triglicéridos en forma significativa pero no afectan la homeostasis glucémica, en tanto que el aripiprazol no se asoció con la alteración de los parámetros metabólicos.

El tratamiento complementario con psicoestimulantes no modificó los efectos adversos de los antipsicóticos, en tanto que la administración de metformina fue de utilidad para disminuir el aumento ponderal asociado con el inicio del tratamiento con antipsicóticos atípicos. Lo antedicho pone de manifiesto la necesidad de evaluar el estado metabólico de los niños y adolescentes que reciben tratamiento con antipsicóticos atípicos en forma periódica.

Los antipsicóticos pueden incrementar los niveles de prolactina y generar efectos adversos, como trastornos menstruales, disfunción eréctil, disminución de la libido, ginecomastia, galactorrea e hirsutismo. Según lo observado ante la administración de risperidona, este efecto se vincula con la acción sobre los receptores dopaminérgicos D2 y con la actividad de la isoenzima 2D6 del citocromo P450 (CYP2D6). La hiperprolactinemia dependería de la dosis de los antipsicóticos y mejoraría ante la interrupción del tratamiento.

La risperidona y la paliperidona son los antipsicóticos que causan la frecuencia más elevada de hiperprolactinemia. A continuación se ubican el haloperidol, la olanzapina, la ziprasidona, la quetiapina, la clozapina y, en última posición, el aripiprazol. En la actualidad no se recomienda evaluar los niveles de prolactina en forma periódica. En cambio, es importante evaluar la aparición de efectos adversos sexuales en la población de adolescentes. En ausencia de reversión de la hiperprolactinemia a pesar del cambio de antipsicótico se recomienda evaluar la presencia de un prolactinoma. Además, puede resultar útil la administración de un agonista dopaminérgico como la bromocriptina o el aripiprazol.

La somnolencia y la fatiga son efectos adversos observados ante la administración de aripiprazol, ziprasidona, quetiapina, risperidona, olanzapina y clozapina, pero generalmente disminuyen con la continuidad del tratamiento debido a la aparición de tolerancia.

Los efectos adversos extrapiramidales son frecuente en los niños y adolescentes tratados con antipsicóticos. Según lo informado, el número necesario para dañar (NND) vinculado con la aparición de temblores, discinesias y otros síntomas extrapiramidales varió entre 6 y 33, ante la administración de risperidona, y entre 5 y 26 ante el empleo de aripiprazol, en tanto que la utilización de quetiapina no difirió significativamente frente al placebo en cuanto a la aparición de dichos efectos adversos.

Debe tenerse en cuenta que la acatisia es difícil de reconocer en los niños, ya que generalmente se interpreta como un empeoramiento de la agitación psicomotora o como un trastorno del sueño provocado por la enfermedad subyacente. En cuanto al síndrome neuroléptico maligno (SNM), su frecuencia es baja pero sus consecuencias negativas son significativas. Si bien los antipsicóticos atípicos provocan menos casos de SNM en comparación con los agentes típicos, su aparición es posible y debe ser tenida en cuenta por los profesionales.

Los antipsicóticos pueden prolongar el intervalo QT. En presencia de taquicardia, dicho efecto puede generar arritmias potencialmente fatales. La clozapina y la ziprasidona serían los antipsicóticos atípicos que provocan este cuadro con mayor frecuencia. También se observaron trastornos electrocardiográficos ante la administración de ziprasidona a niños y adolescentes, en tanto que existen casos de miocarditis inducida por la clozapina. Finalmente, se informó la aparición de taquicardia en sujetos tratados con risperidona y quetiapina, dolor precordial ante la administración de quetiapina, e hipotensión y aumento de la frecuencia cardíaca en pacientes tratados con olanzapina.

Discusión

De acuerdo con la información analizada, los antipsicóticos atípicos son drogas efectivas para mejorar el cuadro clínico asociado con trastornos psiquiátricos no psicóticos presentes en niños y adolescentes. Si bien la eficacia de las drogas fue similar, se observaron diferencias en cuanto al perfil de efectos adversos. La eficacia de los antipsicóticos atípicos para el tratamiento de los niños y adolescentes con trastorno disruptivo de la conducta, trastorno bipolar o trastorno autista fue mayor, en comparación con lo observado ante la administración de los fármacos a pacientes con esquizofrenia. De todos modos, hasta el momento existen controversias respecto de la eficacia de los antipsicóticos atípicos para el tratamiento de los síntomas principales asociados con diferentes trastornos no psicóticos.

La ausencia de estudios apropiados sobre los efectos de los antipsicóticos atípicos en niños y adolescentes con un cociente intelectual adecuado que presentan trastorno disruptivo de la conducta o trastorno disocial no permite definir con precisión el blanco terapéutico principal. Además, los estudios disponibles sobre el empleo de antipsicóticos atípicos en pacientes con trastornos no psicóticos fueron realizados en una cantidad escasa de individuos y tuvieron una duración limitada. Dado que los trastornos no psicóticos considerados en el presente análisis son crónicos, es necesario contar con estudios de mayor duración.

El perfil de seguridad del tratamiento con antipsicóticos atípicos en niños y adolescentes es un tema de preocupación. Si bien muchos de los efectos adversos de las drogas son leves, predecibles y manejables, existe un riesgo de cuadros más graves a largo plazo que aún no se conoce en profundidad. Los estudios disponibles al respecto son heterogéneos y no permiten obtener una conclusión definitiva.

Es necesario evaluar el efecto del tratamiento con antipsicóticos atípicos a largo plazo sobre la maduración cerebral y el riesgo de padecer trastornos del movimiento. Tampoco se cuenta con información sobre los efectos cognitivos del tratamiento en la población pediátrica.

El conocimiento de los factores de riesgo genéticos y neurobiológicos para la aparición de determinados efectos adversos permitirá adecuar el tratamiento a las características de cada paciente y minimizar el riesgo. Por el momento, la elección de la droga a administrar debería estar guiada por el perfil de seguridad de los agentes y los factores de riesgo que presentan los pacientes.

SIIC - Sociedad Iberoamericana de Información Científica