Introducción y objetivos

La exposición prenatal a los antipsicóticos típicos y atípicos es un motivo de preocupación para los pacientes y los profesionales, aunque hasta el momento no se cuenta con información suficiente sobre sus consecuencias. Los antipsicóticos atípicos más estudiados en este sentido son la olanzapina, la risperidona, la quetiapina y la clozapina, y los resultados obtenidos no indicaron un aumento significativo del índice de malformaciones o defectos en los recién nacidos expuestos a los fármacos. Los estudios retrospectivos tampoco permitieron indicar un potencial teratogénico específico, aunque la información disponible es heterogénea.

Según lo informado, el uso de risperidona durante el embarazo se asoció con síntomas en los neonatos, como la somnolencia, las crisis epilépticas, la succión débil o la abstinencia. Además, la concentración de quetiapina en el cordón umbilical fue menor en comparación con la concentración de risperidona, olanzapina y haloperidol. Hasta el momento, no existe consenso sobre las consecuencias de la exposición a los antipsicóticos atípicos en términos de abortos espontáneos, nacimientos prematuros y retraso del crecimiento intrauterino.

El presente estudio se llevó a cabo con el objetivo principal de evaluar, en primer lugar, el índice de malformaciones graves y trastornos posnatales ante la exposición a los antipsicóticos atípicos durante la vida intrauterina. En segundo lugar, se evaluaron el índice de recién nacidos vivos, la frecuencia de terminación electiva del embarazo, abortos espontáneos, mortinatos, fallecimiento neonatal y nacimientos prematuros y el peso al nacer. 

Pacientes y métodos

El estudio fue prospectivo y de observación e incluyó la recolección de datos mediante cuestionarios estructurados aplicados durante el primer contacto con las pacientes y luego de 8 semanas de la fecha probable de parto. La información de interés incluyó la evaluación del tratamiento recibido, las características demográficas, los antecedentes obstétricos y familiares y la exposición a factores de riesgo, entre otros datos.

Durante el seguimiento se prestó especial atención a las anomalías congénitas y a los trastornos  posnatales.

Los autores llevaron a cabo un seguimiento prospectivo de tres cohortes de embarazadas desde enero de 1997 hasta marzo de 2009. La cohorte principal de estudio estuvo integrada por mujeres expuestas a, al menos, un antipsicótico atípico durante el embarazo. En este caso se permitió el tratamiento concomitante con antipsicóticos típicos. La cohorte I de comparación estuvo integrada por mujeres expuestas a los antipsicóticos típicos. En la cohorte de comparación II se excluyó a las mujeres expuestas a agentes teratogénicos, fototóxicos o no, estudiados en forma suficiente durante el embarazo.

Las malformaciones congénitas fueron clasificadas como graves o leves por 3 investigadores en forma independiente. Los casos graves se correspondieron con la presencia de alteraciones estructurales que requirieron una intervención clínica, quirúrgica o de cirugía plástica. Sólo se consideraron las exposiciones que tuvieron lugar durante el primer trimestre de gestación. Los trastornos posnatales considerados fueron aquellos cuadros fatales, peligrosos para la vida, que generaron incapacidad o discapacidad persistente o significativa o la necesidad de internación o tratamiento. La estimación del riesgo sólo incluyó a las pacientes que recibieron antipsicóticos al menos durante la última semana de gestación debido a la vida media de los fármacos. Los parámetros secundarios de interés fueron la evolución del embarazo, la muerte neonatal, el nacimiento prematuro y el peso al nacer. El nacimiento prematuro se definió ante una duración de gestación menor de 37 semanas.

Resultados

Participaron 561 mujeres expuestas, al menos, a un antipsicótico atípico durante el embarazo. Las sustancias recibidas fueron, en orden decreciente de frecuencia, olanzapina, quetiapina, clozapina, risperidona, aripiprazol, ziprasidona, amisulprida y zotepina. El 91.4% de las pacientes estuvo expuesto al agente como mínimo el primer trimestre, en tanto que el 23% también recibía un antipsicótico típico o más, principalmente haloperidol. La cohorte I de comparación incluyó a 284 pacientes expuestas a antipsicóticos típicos, principalmente haloperidol, prometazina y flupentixol. El 90.1% de las integrantes de este grupo estuvo expuesto a los agentes al menos durante el primer trimestre de gestación.

El 32.6% y 32.5% de las integrantes de la cohorte principal y de comparación interrumpieron el tratamiento con antipsicóticos atípicos y típicos antes de la semana 10 de gestación, respectivamente. La suspensión del tratamiento entre las semanas 10 y 30 tuvo lugar en el 9.9% y 16.3% de los casos, respectivamente. El 53.9% de las integrantes de la cohorte principal y el 48.8% de las integrantes de la cohorte de comparación recibieron tratamiento al menos en la última semana de estudio.

Los diagnósticos identificados fueron los trastornos psicóticos, la esquizofrenia, la depresión, los trastornos bipolares y los trastornos de ansiedad.

La exposición a más de un antipsicótico tuvo lugar en el 27.8% de las integrantes de la cohorte principal y en el 16.5% de las integrantes de la cohorte I. Además, el 53.1% y 67.6% de las pacientes, respectivamente, recibieron al menos un psicofármaco, como los antidepresivos, los anticonvulsivos y las benzodiazepinas en forma adicional.

El tratamiento antipsicótico coincidió con un peso corporal elevado, el tabaquismo y el consumo de alcohol, los embarazos no deseados y la frecuencia baja de consumo de ácido fólico. La administración de antipsicóticos típicos y atípicos se asoció con la disminución significativa de la proporción de recién nacidos vivos debido a la terminación electiva del embarazo. La incidencia de abortos espontáneos no difirió significativamente entre las cohortes, en tanto que se registró una cantidad baja de mortinatos en general.

La exposición a los antipsicóticos típicos se asoció con una frecuencia significativamente superior de nacimientos pretérmino en comparación con la administración de antipsicóticos atípicos. Los recién nacidos expuestos a los antipsicóticos típicos presentaron peso al nacer más bajo, seguidos por los recién nacidos de madres integrantes de la cohorte principal de estudio y de la cohorte II. De todos modos, no se encontraron diferencias clínicamente significativas al respecto. Se registró la muerte de un neonato en cada cohorte.

Las malformaciones tuvieron lugar en 43/458, 27/240 y 65/1020 de los casos correspondientes a las cohortes principal, I y II, respectivamente. No se observaron diferencias significativas al respecto entre la cohorte principal y la cohorte I o entre las cohortes I y II. En cambio, la cohorte principal difirió significativamente al respecto frente a la cohorte II. El consumo de alcohol fue el único factor que influyó significativamente sobre la frecuencia de malformaciones. No se detectó una asociación específica entre las malformaciones graves y el tratamiento con ningún antipsicótico atípico. Al considerar la exposición a los fármacos durante el primer trimestre del embarazo, los índices de malformaciones variaron entre el 3.59% y 6.81% ante la administración de quetiapina y aripiprazol, respectivamente. No se registraron malformaciones asociadas con la exposición a la amisulpirida y la zotepina. Las malformaciones leves tuvieron una frecuencia del 3.8%, 5.5% y 3.2% en la cohorte principal y en las cohortes de comparación I y II, respectivamente, sin diferencias significativas entre los grupos al respecto. Asimismo, las malformaciones genéticas tuvieron lugar en el 0.4% y 0.8% de los casos en las cohorte principal y de comparación, respectivamente.

En la cohorte principal se observó un índice elevado de malformaciones cardiovasculares en comparación con las cohortes restantes. En las cohortes I y II se identificaron 1 y 3 niños con malformaciones múltiples, respectivamente. Las malformaciones cardiovasculares, solas o combinadas con otro tipo de malformaciones, tuvieron una frecuencia del 2.8% en la cohorte principal, de 1.9% en la cohorte I y de 0.9% en la cohorte II. La incidencia fue significativamente superior en la cohorte principal únicamente en comparación con la cohorte II. La mayoría de los defectos cardiovasculares tuvo lugar en el septum auricular o ventricular.

La exposición a los antipsicóticos típicos y atípicos se asoció con una probabilidad elevada de síntomas neonatales en comparación con lo observado en la cohorte II. Tanto el tabaquismo como el consumo de alcohol y la edad gestacional influyeron significativamente sobre la aparición de dichos síntomas. No se encontraron diferencias significativas en este aspecto entre la exposición a los antipsicóticos típicos y atípicos. En la mayoría de los casos, los síntomas afectaron el sistema nervioso central. La administración de otros psicofármacos en forma combinada con los antipsicóticos se asoció con el aumento significativo del índice de trastornos neonatales. La mayoría de los casos tuvo lugar en niños expuestos a la quetiapina, seguida por el aripiprazol y la olanzapina.

Discusión

Los datos obtenidos permitieron apreciar un índice de masa corporal superior entre las mujeres tratadas con antipsicóticos en comparación con aquellas no expuestas a estos agentes. El tratamiento con antipsicóticos también coincidió con el consumo de alcohol y cigarrillos, los embarazos no planeados, el aporte vitamínico insuficiente y el nivel educativo bajo, lo cual concuerda con lo informado por otros autores. Cerca del 33% de las integrantes de cada cohorte que llegó a término, interrumpió el tratamiento antipsicótico, posiblemente debido al embarazo. El 50% de las pacientes recibió tratamiento hasta la última semana de la gestación, lo cual coincide con la recomendación de continuar la terapéutica durante las últimas etapas del embarazo para prevenir las recaídas luego del nacimiento.

La terminación electiva del embarazo observada en las cohortes principal y I podría deberse al temor relacionado con el tratamiento antipsicótico o con la gravedad de la enfermedad subyacente. No se observó un aumento significativo del riesgo de abortos espontáneos ante la exposición a los antipsicóticos, en coincidencia con lo informado por otros investigadores. La exposición a los antipsicóticos típicos se asoció con un índice elevado de nacimientos pretérmino en comparación con la exposición a los antipsicóticos típicos. Esto coincide con lo observado en estudios anteriores. El peso al nacer fue mayor entre los niños expuestos a los antipsicóticos atípicos en comparación con lo observado ante la exposición a los agentes típicos. Debe tenerse en cuenta que otros autores informaron una asociación entre la esquizofrenia y la disminución del peso al nacer.

La frecuencia de malformaciones graves fue mayor ante la administración de antipsicóticos en comparación con la ausencia de tratamiento, en tanto que no difirió significativamente entre los agentes típicos y atípicos. Los defectos cardiovasculares fueron especialmente frecuentes entre los niños expuestos a los antipsicóticos atípicos en comparación con lo observado en la cohorte II. Más allá del efecto teratogénico de las sustancias, es importante considerar las consecuencias de la enfermedad subyacente en términos de malformaciones congénitas, aunque resulta complicado definir una asociación clara debido a la ausencia de estudios al respecto. Los trastornos posnatales fueron más frecuentes entre los niños expuestos a los antipsicóticos típicos y atípicos en comparación con lo observado en ausencia de exposición. Estos resultados se vincularon, además, con la administración concomitante de otros psicofármacos y con las enfermedades subyacentes.

Entre las limitaciones del presente estudio, los autores destacan que los casos evaluados no fueron representativos para todas las embarazadas expuestas al tratamiento antipsicótico. Asimismo, la cantidad de pacientes evaluadas no fue suficiente para valorar los riesgos y la seguridad del tratamiento antipsicótico durante el embarazo.

Conclusión

No se encontraron diferencias en términos de índice de malformaciones entre los niños expuestos a los antipsicóticos típicos y atípicos durante la vida prenatal. No obstante, no puede descartarse el aumento del riesgo de anomalías cardiovasculares asociado con la administración de antipsicóticos atípicos. Asimismo, la administración de dichos agentes durante la última semana de gestación puede provocar trastornos posnatales, especialmente ante el tratamiento simultáneo con otros psicofármacos. No fue necesario interrumpir el tratamiento con los antipsicóticos atípicos ante un embarazo no planificado. Ante la exposición a los fármacos durante el primer trimestre de gestación, se recomienda efectuar una evaluación ecográfica detallada con el fin de valorar el desarrollo cardíaco. Si se administran antipsicóticos atípicos durante la última semana de gestación puede resultar útil contar con un servicio de neonatología para asistir al recién nacido.

♦ SIIC - Sociedad Iberoamericana de Información Científica