Introducción

El trastorno bipolar (TB) es una enfermedad psiquiátrica grave que afecta a alrededor del 1% de la población y que se caracteriza por ser significativamente incapacitante. A menudo, su tratamiento implica lidiar con sintomatología psicótica, ideación suicida, comorbilidades psiquiátricas y clínicas, y deterioro cognitivo. Por lo tanto, los pacientes con TB requieren un cuidado interdisciplinario e integral.

Los estabilizadores del humor, como el litio y el valproato, los antipsicóticos, y las psicoterapias pueden ser efectivos en muchos pacientes, pero otros no alcanzan la remisión con esas variantes. Así, se necesitan nuevos agentes con efectividad en el TB resistente; uno de ellos puede ser el novedoso antipsicótico asenapina. El presente artículo revisa la farmacología, la eficacia, la seguridad y la tolerabilidad de la asenapina en el tratamiento de los pacientes con TB.
 
Farmacología

La asenapina es un antipsicótico atípico único en su clase por su administración sublingual. Esta vía conlleva una biodisponibilidad del 35%, contra el 2% de la vía oral. Se recomienda a los pacientes que no ingieran alimentos sólidos ni líquidos en los 10 minutos posteriores a su administración. Se presenta en comprimidos de 5 mg y de 10 mg.

Las dosis de asenapina varían entre 5 mg 2 veces por día y 10 mg 2 veces por día; no requiere titulación. La dosis de 10 mg 2 veces por día se recomienda para los pacientes con TB en un episodio maníaco o mixto; pueden usarse 5 mg 2 veces por día en terapia combinada con litio o valproato.
Tiene una vida media de 24 horas y requiere una hora para alcanzar su pico plasmático luego de una toma. La unión a las proteínas plasmáticas es alta (95%), así como el pasaje a la barrera hematoencefálica.

La asenapina se metaboliza a 38 compuestos inactivos; los principales mecanismos son la glucuronidación y la desmetilación, en la que están involucrados los citocromos P450 (CYP) 1A2 y, en menor medida, CYP 3A4 y CYP 2D6. La insuficiencia hepática grave conlleva un aumento de los niveles plasmáticos del fármaco, por lo que debe ajustarse la dosis. No se requieren ajustes en los casos de insuficiencia renal. Se excreta en proporciones idénticas en la orina y las heces.

Al igual que otros antipsicóticos atípicos, la asenapina se une a diversos receptores de neurotransmisores, con un alto índice de unión a los receptores serotoninérgicos 5HT2A y baja afinidad por los dopaminérgicos D2. A pesar de su alta afinidad por los receptores 5HT2C y H1, el fármaco ocasiona mucho menor riesgo de aumento de peso que los otros agentes de su clase. Es llamativa la alta afinidad por los receptores D3 y H2, y la falta de unión a los receptores muscarínicos.
 
Eficacia en la manía

La aprobación de la asenapina por la FDA para el tratamiento de la manía aguda data de 2009. Se cuenta con diversos ensayos clínicos aleatorizados, a doble ciego y controlados con placebo o con comparador activo (olanzapina), que demostraron la superioridad de la asenapina por sobre el placebo para la reducción del puntaje de la Young Mania Rating Scale (YMRS),y la no inferioridad respecto de la olanzapina. Otro ensayo clínico aleatorizado y a doble ciego que utilizó la asenapina como adyuvante arrojó resultados similares. Por otro lado, existen ensayos abiertos no controlados y estudios observacionales que respaldan esta noción. 

En un análisis de los datos de 2 ensayos clínicos, la asenapina se asoció con una amplia mejoría en la YMRS, con diferencias significativas respecto del placebo desde el día 2 de tratamiento. La disminución de los síntomas en los días 2 y 7 predijo la mejoría al final de los protocolos de 3 semanas, y la falta de respuesta temprana se asoció con la falta de mejoría ulterior.
 
Depresión bipolar

No se han publicado estudios que evalúen la eficacia de la asenapina en la depresión bipolar. Sin embargo, se cuenta con evidencia indirecta a raíz del análisis post hoc de estudios con pacientes en episodios mixtos, que presentaron mayor disminución en la Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) asociada con el tratamiento con asenapina contra placebo en la semana 3. En una comparación en la semana 12 de los mismos estudios, la asenapina no fue superior a la olanzapina, que en la semana 3 no se había distinguido del placebo. Otros análisis arrojaron resultados menos concretos.
 
Tratamiento de mantenimiento

En la actualidad, no hay estudios que evalúen la asenapina en el tratamiento de mantenimiento del trastorno bipolar. Sin embargo, 2 de los ensayos que evaluaron su eficacia en los episodios maníacos o mixtos cuentan con fases de extensión de hasta 52 semanas.

Uno de los ensayos analizó la eficacia de la asenapina contra placebo, como adyuvante del litio o el valproato, según la YMRS a lo largo de 12 semanas; los participantes que completaron esta fase ingresaron en una extensión de hasta 40 semanas. No se observaron diferencias significativas en los valores de la escala entre los pacientes tratados con asenapina y el grupo de control en la semana 52. Las tasas de respuesta y remisión tampoco mostraron diferencias significativas entre los 2 grupos. En otro trabajo, los resultados fueron similares.
 
Uso en pacientes pediátricos y adolescentes con episodios maníacos o mixtos

Dos ensayos clínicos aleatorizados con pacientes pediátricos con TB concluyeron en febrero de 2015 y a raíz de ello, la FDA aprobó la asenapina para su uso en pacientes pediátricos con episodios maníacos o mixtos. Estos estudios no han sido publicados todavía.
 
Seguridad y tolerabilidad

La somnolencia es un efecto adverso común de los antipsicóticos atípicos. En un análisis post hoc de 10 ensayos clínicos sobre monoterapia con asenapina en pacientes bipolares, la incidencia de somnolencia fue de 23.8% para este agente, 26.4% para la olanzapina y 6.4% para el placebo. Es el efecto adverso más común del fármaco y no se asocia con la interrupción del tratamiento. De hecho, puede resultar útil para el manejo del insomnio que habitualmente presentan estos pacientes.

En cuanto a los parámetros metabólicos, otro análisis post hoc de 17 ensayos no encontró diferencias entre la asenapina y el placebo en los valores de colesterol asociado con lipoproteínas de baja densidad ni con lipoproteínas de alta densidad; los triglicéridos no se modificaron con la asenapina, pero disminuyeron con el placebo. La glucemia aumentó levemente con el fármaco. La olanzapina mostró un efecto significativamente mayor en los niveles de glucemia en ayunas, hemoglobina glucosilada y lípidos plasmáticos. El aumento de peso tuvo un patrón similar, con un impacto significativamente mayor que el placebo para la asenapina, pero más leve que para la olanzapina.

En un ensayo aleatorizado y controlado, la incidencia de síntomas extrapiramidales fue de 10.3% con la asenapina, 3.1% con el placebo y 6.8% con la olanzapina. Por otro lado, la acatisia fue el evento adverso más observado en un estudio de extensión de 40 semanas.
Otros efectos adversos comunes a los antipsicóticos atípicos, como la hiperprolactinemia y las alteraciones electrocardiográficas, no fueron frecuentes con la asenapina.

Conclusión

La asenapina es un antipsicótico de segunda generación que ha demostrado eficacia en los pacientes con TB en episodio maníaco o mixto. Se necesitan ensayos clínicos aleatorizados para determinar su eficacia en los episodios depresivos y en el mantenimiento. La somnolencia es un efecto adverso frecuente y sus efectos metabólicos son moderados. Parece ser una herramienta promisoria para el tratamiento del TB, per se requieren más estudios para evaluar su uso en el largo plazo y en todas las fases de la enfermedad. 

♦ SIIC- Sociedad Iberoamericana de Información Científica