Introducción y objetivos
El trastorno bipolar (TBP) es una enfermedad crónica y cíclica caracterizada por la presencia de episodios maníacos/hipomaníacos, depresivos o mixtos. Los síntomas depresivos se observan con más frecuencia en comparación con los síntomas maníacos, aunque estos últimos son característicos del TBP tipo I. De hecho, la depresión es la causa principal de la disfunción y el riesgo de suicidio que presentan los pacientes con TBP.
Hasta el momento no se cuenta con información suficiente sobre la eficacia de los tratamientos disponibles para los pacientes con TBP que cursan episodios depresivos agudos. Los antipsicóticos atípicos aprobados para la depresión bipolar son la quetiapina y la olanzapina combinada con fluoxetina. No obstante, dichas drogas provocan efectos adversos, como el aumento ponderal, que dificultan su empleo. Además, no son útiles en todos los pacientes. Por lo tanto, es necesario contar con agentes adicionales.
La asenapina es un antipsicótico que se emplea para el tratamiento de los pacientes esquizofrénicos y en presencia de episodios maníacos o mixtos asociados con el TBP tipo I. La droga antagoniza los receptores serotoninérgicos 5-HT2A y alfa2 adrenérgicos, lo cual podría resultar en un efecto antidepresivo. En estudios anteriores se informó que la asenapina es eficaz para el tratamiento de los síntomas depresivos.
En el presente estudio se llevó a cabo un análisis post hoc de los resultados obtenidos en 2 estudios de 3 semanas de duración sobre la monoterapia con asenapina en sujetos con TBP. El objetivo fue evaluar los efectos de la asenapina en comparación con el placebo en pacientes con TBP tipo I que cursaban episodios maníacos o mixtos y presentaban síntomas depresivos.
Pacientes y métodos
Se empleó la información obtenida de 2 estudios multinacionales, aleatorizados y controlados con placebo u olanzapina. Los participantes eran adultos con TBP tipo I que cursaban episodios mixtos o maníacos. Sólo participaron pacientes con un puntaje total mayor o igual a 20 en la Young Mania Rating Scale (YMRS). El episodio maníaco o mixto, presente al momento del estudio, debía tener una duración menor o igual a 3 meses. Además, los pacientes debían tener el antecedente de más de un episodio maníaco o mixto, moderado a grave.
Los participantes fueron distribuidos en forma aleatoria para recibir tratamiento con asenapina sublingual, placebo u olanzapina durante un período de 3 semanas. Con el fin de efectuar el análisis post hoc se clasificó a los participantes según la presencia de un puntaje inicial mayor o igual a 20 en la Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) o mayor o igual a 4 en la Clinical Global Impression for Bipolar Disorder-Depression Severity Scale (CGI-BP-D). En tercer lugar se consideró la presencia de episodios mixtos desde el inicio del estudio. Para cada uno de los tres grupos, los autores evaluaron la modificación del puntaje de las escalas mencionadas y la remisión del cuadro depresivo luego de 7 y 21 días de evolución. La evaluación de la gravedad de la depresión en los estudios originales tuvo lugar mediante la MADRS, la Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) y la escala CGI-BP-D.
Resultados
En los estudios originales se incluyeron 977 pacientes, el 22% y 31% presentaron síntomas relacionados con la depresión o episodios mixtos al inicio del tratamiento, respectivamente. Además, el 9.2% tuvo un puntaje mayor o igual a 20 en la MADRS y mayor o igual a 4 en la escala CGI-BP-D. El 19%, el 24% y el 23% de los pacientes tratados con asenapina, placebo u olanzapina, en ese orden, presentaron síntomas depresivos. Entre los individuos con episodios mixtos, los porcentajes correspondientes fueron 29%, 33% y 31%. No se observaron diferencias significativas entre los grupos de pacientes con depresión en cuanto a las características demográficas evaluadas al inicio del tratamiento y el puntaje inicial de las escalas MADRS y CGI-BP-D. En cambio, entre los sujetos con episodios mixtos se observó un porcentaje mayor de hombres en el grupo placebo, en comparación con los grupos tratados con asenapina u olanzapina. El abandono del tratamiento entre los individuos con depresión tratados con asenapina tuvo lugar principalmente debido a la aparición de eventos adversos y a la falta de consentimiento. En cuanto a los tratados con olanzapina, el abandono se vinculó principalmente con la falta de eficacia, mientras que los pacientes que recibieron placebo interrumpieron el tratamiento principalmente debido a falta de eficacia o de consentimiento.
De acuerdo con las evaluaciones llevadas a cabo los días 7 y 21 de estudio en pacientes con un puntaje mayor o igual a 20 en la MADRS, la administración de asenapina se asoció con un cambio promedio significativamente superior del puntaje total de dicha escala, en comparación con el placebo. En cambio, la superioridad de la asenapina frente a la olanzapina sólo se observó el día 7 del estudio. La olanzapina no difirió significativamente al respecto en comparación con el placebo en ninguna de las oportunidades de evaluación.
Entre los pacientes con un puntaje inicial en la escala CGI-BP-D mayor o igual a 4, el cambio promedio del puntaje total en la MADRS fue significativamente superior ante la administración de asenapina en comparación con el empleo de placebo tanto el día 7 como el día 21 de estudio. La diferencia frente a la olanzapina mostró una tendencia significativa el día 7 del estudio. La olanzapina no provocó un cambio significativo del puntaje de la MADRS en comparación con el placebo el día 7, en tanto que se verificó una tendencia hacia el cambio significativo el día 21.
El grupo que presentaba un episodio mixto al inicio del estudio tuvo un cambio significativamente superior del puntaje total en la MADRS ante la administración de asenapina en comparación con el empleo de placebo, tanto el día 7 como el día 21 del estudio. La diferencia entre la asenapina y la olanzapina mostró una tendencia hacia el cambio significativo únicamente el día 7, en tanto que la olanzapina no difirió de manera significativa en comparación con el placebo en términos de disminución del puntaje de la MADRS en ninguna de las oportunidades de evaluación.
El grupo con un puntaje inicial mayor o igual a 20 en la MADRS presentó un índice de remisión significativamente superior al recibir asenapina en comparación con lo observado ante la administración de placebo, tanto el día 7 como el día 21 de evaluación. La asenapina también generó un índice de remisión significativamente superior en comparación con la olanzapina el día 7 de evaluación, en tanto que el día 21 se observó una tendencia hacia el cambio significativo a favor de la asenapina. La olanzapina no difirió frente al placebo en términos de remisión en ninguna oportunidad de evaluación.
En el grupo con un puntaje inicial mayor o igual a 4 en la escala CGI-BP-D, los índices de remisión evaluados según el puntaje de la MADRS ante la administración de asenapina fueron significativamente superiores en comparación con lo observado ante el empleo de placebo el día 7 del estudio. En cambio, el día 21 se observó una tendencia hacia el cambio significativo de dichos índices. La asenapina también fue significativamente superior en términos de remisión en comparación con la olanzapina el día 7 de estudio. Este último agente no difirió significativamente frente al placebo el día 7 del estudio, pero mostró una superioridad significativa el día 21.
Entre los pacientes que presentaban episodios mixtos al inicio del estudio, la administración de asenapina se asoció con índices de remisión, valorados según el puntaje de la MADRS, significativamente superiores en comparación con la administración de placebo en ambas oportunidades de evaluación. La superioridad significativa de la asenapina también tuvo lugar frente a la olanzapina el día 7 de la evaluación. Finalmente, la olanzapina no difirió significativamente frente al placebo en términos de remisión el día 7 de estudio, pero se asoció con una superioridad significativa el día 21.
El grupo con un puntaje total inicial mayor o igual a 20 en la MADRS presentó un cambio significativamente superior del puntaje de la CGI-BP-D ante la administración de asenapina en comparación con lo observado ante el empleo de placebo, tanto el día 7 como el día 21 de evaluación. No se observaron diferencias significativas al respecto entre la asenapina y la olanzapina. La olanzapina mostró una tendencia significativa de superioridad en comparación con el placebo el día 7, en tanto que fue significativamente superior frente al placebo el día 21 del análisis.
Los pacientes con un puntaje inicial mayor o igual a 4 en la escala CGI-BP-D, que recibieron asenapina, presentaron un cambio promedio significativamente mayor del puntaje de dicha escala en comparación con el placebo sólo el día 7 de evaluación. No se hallaron diferencias significativas al respecto entre la olanzapina y la asenapina. En cambio, la administración de olanzapina fue significativamente superior en comparación con el placebo el día 7 de la evaluación y se asoció con una tendencia hacia el cambio significativo el día 21 del estudio.
El grupo con episodios mixtos al inicio del estudio presentaron un cambio promedio del puntaje de la CGI-BP-D ante la administración de asenapina significativamente mayor en comparación con el observado ante el empleo de placebo el día 7 de estudio. En cambio, el día 21 se observó una aproximación a la superioridad significativa de la asenapina en comparación con el placebo. No se hallaron diferencias significativas al respecto entre la asenapina y la olanzapina. Finalmente, la olanzapina fue significativamente superior que el placebo el día 7 del estudio. Las diferencias entre la olanzapina y el placebo el día 21 de estudio no fueron significativas.
Los autores analizaron el factor de Marder de la PANSS correspondiente a la ansiedad/depresión. En el grupo con un puntaje total mayor o igual a 20 en la MADRS, la administración de asenapina se asoció con una modificación significativamente superior del puntaje correspondiente a dicho factor en comparación con el empleo de placebo en ambas oportunidades de evaluación. Dicha superioridad también tuvo lugar frente a la olanzapina el día 7 del estudio. No se observaron diferencias significativas al respecto entre la olanzapina y el placebo.
Entre los pacientes con un puntaje mayor o igual a 4 en la escala CGI-BP-D, la administración de asenapina generó un cambio significativamente superior del puntaje del factor de Marder correspondiente a la ansiedad/depresión de la PANSS en comparación con el placebo. Esto se observó solamente en el día 7 de evaluación. En cambio, la olanzapina no difirió significativamente frente al placebo el día 7 pero presentó una superioridad significativa el día 21.
Finalmente, los pacientes con episodios mixtos presentaron una cambio significativamente mayor del puntaje del factor de Marder correspondiente a la ansiedad/depresión al recibir asenapina en comparación con lo observado ante la administración de placebo solamente el día 7 de evaluación. Por el contrario, la olanzapina no difirió significativamente al respecto en comparación con el placebo.
Discusión
Los resultados obtenidos permitieron apreciar la superioridad significativa de la asenapina en comparación con el placebo para disminuir los síntomas depresivos en pacientes con TBP tipo I que cursan episodios agudos maníacos o mixtos. Dicha mejoría tuvo lugar al considerar diferentes parámetros, incluido el índice de remisión. La eficacia observada coincidió con lo informado en estudios previos. Es posible que el efecto de la asenapina sobre los síntomas depresivos se vincule con el antagonismo de los receptores serotoninérgicos 5-HT2A y 5-HT2C y alfa2 adrenérgicos. A dicho antagonismo se suma la estimulación de la liberación cortical de dopamina, noradrenalina y serotonina.
La olanzapina es un antipsicótico empleado para el tratamiento de los pacientes con depresión bipolar, como monoterapia y en combinación con fluoxetina. En el presente estudio la olanzapina también tuvo un efecto favorable sobre los síntomas depresivos, aunque dicho efecto fue menos sistemático en comparación con el efecto de la asenapina. Más aún, la asenapina fue significativamente superior en comparación con la olanzapina ante la estimación de diferentes parámetros. La comparación de los resultados obtenidos en el presente análisis, frente a lo hallado en estudios clínicos aleatorizados, debe realizarse con precaución. No obstante, es posible sugerir que la modificación del puntaje de la MADRS observada en el presente estudio coincide con lo hallado en estudios anteriores realizados en pacientes bipolares depresivos tratados con quetiapina o con olanzapina/fluoxetina. Asimismo, los resultados coincidieron con lo observado en estudios anteriores ante la administración de quetiapina, olanzapina y aripiprazol.
De acuerdo con los resultados obtenidos, la disminución de los síntomas depresivos fue mayor entre los individuos con un puntaje inicial mayor o igual a 20 en la MADRS en comparación con lo observado entre los pacientes con un puntaje inicial mayor o igual a 4 en la escala CGI-BP-D o en presencia de episodios mixtos. Este hallazgo podría vincularse con los parámetros aplicados de evaluación. Es posible que la escala CGI-BP-D sea menos sensible ante los cambios en comparación con la MADRS. Finalmente, los autores destacan que la inclusión de pacientes con episodios mixtos puede representar un problema, ya que estos cuadros se caracterizan por un nivel considerable de variabilidad sintomática, lo cual disminuiría la posibilidad de detectar cambios significativos de los síntomas depresivos.
Entre las limitaciones del presente estudio se destaca que la población evaluada recibió el diagnóstico inicial de episodio maníaco o mixto en lugar de depresión bipolar aguda. Además, la cantidad de pacientes incluidos en el análisis fue limitada y puede no ser representativa de la población general. Es necesario contar con estudios clínicos controlados y prospectivos realizados en pacientes con depresión bipolar que permitan demostrar en forma concluyente la eficacia de la asenapina.
Conclusión
La administración de asenapina disminuyó la sintomatología depresiva en pacientes con TBP tipo I que cursaban episodios agudos, maníacos o mixtos y presentaban síntomas depresivos relevantes desde el punto de vista clínico. En consecuencia, la asenapina puede ser útil en pacientes que presentan episodios depresivos asociados con el TBP.
♦ SIIC- Sociedad Iberoamenricana de Información Científica