"El trastorno bipolar tipo I fue la enfermedad psiquiátrica asociada con el riesgo más alto de síndrome metabólico"

Introducción

La obesidad central, la hiperglucemia, la dislipidemia y la hipertensión arterial son los trastornos que definen el síndrome metabólico (SM), asociado con riesgo aumentado de enfermedad cardiovascular y diabetes tipo 2. La resistencia a la insulina, el estrés oxidativo, la inflamación de bajo grado y las anormalidades de la adaptación vascular son algunos de los mecanismos que intervendrían en la asociación entre los trastornos metabólicos y la aparición de enfermedad cardiovascular.

Se ha sugerido que la disfunción cerebral participaría en la fisiopatogenia del SM; en los últimos años, diversos grupos han investigado la prevalencia de SM en pacientes psiquiátricos, especialmente en enfermos con esquizofrenia o trastorno bipolar tipo I. En ambos casos, el riesgo de SM estuvo incrementado. Este fenómeno obedecería, al menos en parte, al tratamiento con antipsicóticos o estabilizantes del estado de ánimo, algunos de los cuales inducen aumento de peso y dislipidemias.

En diversos trabajos, el trastorno depresivo mayor (TDM) se asoció con el SM; en algunas investigaciones, los síntomas depresivos al inicio predijeron la aparición de SM en el transcurso del seguimiento; asimismo, un grupo sugirió mecanismos fisiopatogénicos similares para el TDM y el SM. Más aun, algunos antidepresivos inducen aumento del peso corporal.

En los enfermos con TDM resistente al tratamiento, cada vez es más frecuente la terapia de aumento con antipsicóticos de nueva generación, y estos fármacos también se vinculan con el SM.

A diferencia de la esquizofrenia, el trastorno bipolar tipo I y el TDM, la posible vinculación entre los trastornos de ansiedad y el SM recibió mucha menos atención y, en general, los resultados no fueron concluyentes. En el presente estudio, los autores tuvieron por finalidad analizar la influencia de la terapia farmacológica y de los trastornos mentales sobre el riesgo de aparición de SM, en pacientes con trastorno de ansiedad y trastornos del estado de ánimo, asistidos en el ámbito externo. La comprensión precisa de estas vinculaciones tiene importancia decisiva en términos de prevención. Específicamente, los autores evaluaron la hipótesis de que los pacientes con trastorno bipolar tipo I tendrían la prevalencia más alta de SM, porque estos enfermos habitualmente son tratados con estabilizantes del estado de ánimo o antipsicóticos.

Pacientes y métodos

El estudio se llevó a cabo entre 2008 y 2009 en la clínica de psiquiatría ambulatoria del Chang Gung Memorial Hospital, en el norte de Taiwán. Se incluyeron enfermos de 20 a 60 años, evaluados con la Structured Clinical Interview para el DSM-IV-text revision Axis I Disorders (SCID). Se incluyeron pacientes con trastorno bipolar, TDM y trastornos de ansiedad, como trastorno de angustia o agorafobia, fobia social, fobia simple, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno por estrés postraumático y trastorno de ansiedad generalizada.

Los pacientes con antecedentes de TDM en el curso de sus vidas se agruparon en tres estados, según la gravedad de la enfermedad en el mes índice: episodio depresivo mayor (EDM) actual, EDM en remisión parcial y EDM en remisión total. La remisión total se estableció en los pacientes con 7 puntos o menos en la Hamilton Depression Rating Scale (HAMD). Los trastornos bipolares y el TDM fueron trastornos intercurrentes frecuentes en los pacientes con trastornos de ansiedad.

En los enfermos que presentaron simultáneamente trastornos de ansiedad y del estado de ánimo se estableció el diagnóstico de trastornos bipolares o TDM. Por lo tanto, para los análisis finales, los pacientes fueron agrupados en distintas categorías, según presentaran trastorno bipolar tipo I (n = 15), trastorno bipolar tipo II (n = 16), TDM (n = 141), sólo trastornos de ansiedad (n = 36) y sin trastornos del estado de ánimo o de ansiedad (n = 21).

La gravedad de la depresión, la ansiedad y los síntomas somáticos se evaluaron con la HAMD, la Depression and Somatic Symptom Scale (DSSS) y laHospital Anxiety and Depression Scale (HADS). La DSSS incluye 12 dominios para la depresión (subescala de depresión) y 10 secciones para los síntomas somáticos (subescala de síntomas somáticos). La HADS abarca siete secciones para la ansiedad (HADS-A) y otras siete, para la depresión (HADS-D). En las tres escalas, las puntuaciones más altas denotan síntomas más graves.

El SM se diagnosticó sobre la base de los nuevos criterios de la International Diabetics Federation: obesidad central (circunferencia de la cintura ≥ 90 cm en los hombres y ≥ 80 cm en las mujeres) o índice de masa corporal (IMC) > 30 kg/m2 más dos de las siguientes cuatro anormalidades: hipertrigliceridemia (niveles séricos ≥ 150 mg/dl) o tratamiento hipolipemiante; reducción de la concentración plasmática de colesterol asociado con las lipoproteínas de alta densidad (HDLc: < 40 mg/dl en los hombres; < 50 mg/dl en las mujeres o tratamiento específico); aumento de la presión arterial sistólica (≥ 130 mm Hg) o diastólica (≥ 85 mm Hg o tratamiento antihipertensivo) y aumento de los niveles séricos de la glucemia en ayunas (≥ 100 mg/dl o diagnóstico previo de diabetes tipo 2).

Se tuvo en cuenta la utilización de antipsicóticos, estabilizadores del estado de ánimo y antidepresivos y los antecedentes clínicos generales. Los análisis estadísticos se realizaron con pruebas de la t y de chi al cuadrado y coeficientes de correlación de Spearman y de Pearson. En los análisis de mediación se aplicaron los procedimientos de Baron y Kenny, realizados con modelos de regresión de variables múltiples con selección de Wald y pasos hacia adelante (cinco modelos).

Resultados

La muestra para el estudio estuvo integrada por 229 enfermos (85 hombres y 144 mujeres), reclutados por muestreo sistemático. El 22.3% de ellos (n = 51) reunían criterios de SM. En comparación con los pacientes sin SM, los sujetos con SM fueron de mayor edad, tuvieron menos años de educación, utilizaron un mayor número de fármacos, a mayor costo, y refirieron índices más altos de aumento de peso y de SM. No se registraron diferencias en los puntajes de las tres escalas o subescalas, entre los pacientes con SM o sin SM, con excepción del puntaje de la subescala de síntomas somáticos.

Los pacientes con trastorno bipolar tipo I presentaron la prevalencia más alta de SM; siguieron en frecuencia los enfermos con trastorno bipolar tipo II y TDM. En los análisis con correlaciones de Spearman, los porcentajes de pacientes con SM en las cinco categorías se correlacionaron, de manera significativa, con los porcentajes de enfermos tratados con antipsicóticos (coeficiente de correlación r = 0.90; p = 0.04), estabilizantes del estado de ánimo (r = 0.98; p < 0.01) y antipsicóticos o estabilizantes del estado de ánimo (r = 0.90; p = 0.04) y con el número de fármacos (r = 1; p < 0.001). Sin embargo, las correlaciones con valores de p = 0.04 perdieron significado estadístico luego de la corrección de Bonferroni.

En la totalidad de la cohorte, la obesidad central fue el trastorno metabólico más común, seguido en frecuencia por la hipertensión arterial, la hipertrigliceridemia, la disminución de los niveles séricos de HDLc y la hiperglucemia en ayunas. Sin embargo, en los pacientes con trastorno bipolar tipo I o tipo II, la hipertrigliceridemia y la concentración reducida de HDLc fueron más comunes que la hipertensión arterial.

Entre los 141 pacientes con TDM, los sujetos en remisión completa (25.9%; 7 de 27) presentaron la incidencia más alta de SM; la prevalencia fue del 24.4% (10 de 41) entre los pacientes con EDM actual y del 19.2% (14 de 73), entre los sujetos con EDM en remisión parcial. Sin embargo, las diferencias entre los tres subgrupos no fueron significativas.

Tampoco se encontraron correlaciones importantes entre la gravedad de la depresión, la ansiedad o los síntomas somáticos y los índices del SM, entre los enfermos con TDM; no obstante se encontró una correlación importante entre la HADS-A (r = -0.25; p < 0.01) y la HAMD (r = -0.21; p = 0.01) con la circunferencia de la cintura.

El 89.5% de los enfermos (205 de 229) utilizaban antidepresivos; el fármaco indicado con mayor frecuencia fue la paroxetina (24.4%; dosis promedio [DP] de 24 mg). Otros antidepresivos comúnmente utilizados fueron la trazodona (23.9%, DP de 56.8 mg), la duloxetina (17.6%; DP de 57.1 mg), el escitalopram (16.6%; DP de 10.4 mg), fluoxetina (12.2%; DP de 36 mg) y la venlafaxina (10.2%; DP de 128.6 mg).

El 23.1% de los enfermos (n = 53) utilizaban antipsicóticos, fundamentalmente quetiapina (43.4%; DP de 118.5 mg), pero también sulpirida (35.8%; DP de 81.6 mg) y olanzapina (11.3%; DP de 5.8 mg). El 12.2% (n = 28) de los pacientes estaban medicados con estabilizantes del estado de ánimo: ácido valproico (67.9%; DP de 636.8 mg), lamotrigina (17.9%; 200 mg) y litio (14.3%; DP de 525 mg).

Los enfermos que recibían antipsicóticos tuvieron un riesgo más alto de presentar SM, en comparación con aquellos sujetos que no utilizaban estos fármacos. Los pacientes tratados con antipsicóticos o estabilizantes del estado de ánimo tuvieron un riesgo más alto de presentar SM (35.9%, en comparación con 17%; odds ratio [OR] = 2.75; intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 1.43 a 5.27; p = 0.004), respecto de los enfermos que no utilizaban estas drogas. No se registraron diferencias en el riesgo de SM entre los sujetos tratados con antidepresivos y los pacientes que no recibían estos fármacos.

Se encontró una correlación significativa entre la HADS-A y la circunferencia de la cintura (r = -0.14; p = 0.04). La edad se asoció, de manera importante, con la glucemia en ayunas (r = 0.29; p < 0.001), los triglicéridos (r = 0.16; p = 0.02), la presión arterial sistólica (r = 0.31; p < 0.001), la presión arterial diastólica (r = 0.14; p = 0.04), el IMC (r = 0.17; p = 0.01) y la circunferencia de la cintura (r = 0.23; p < 0.001).

Los años de educación se vincularon con la glucemia en ayunas (r = -0.26; p < 0.001), la presión arterial sistólica (r = -0.26; p < 0.001), el IMC (r = -0.22; p = 0.001) y la circunferencia de la cintura (r = -0.19; p = 0.003). El número de fármacos se correlacionó con los triglicéridos (r = 0.19; p = 0.004), el IMC (r = 0.20; p = 0.002) y la circunferencia de la cintura (r = 0.17; p = 0.01). Los años de tratamiento farmacológico sólo se correlacionaron sustancialmente con la glucemia en ayunas (r = 0.14; p = 0.04).

La prevalencia de SM tendió a ser más alta en los pacientes con adicción al alcohol, en comparación con los sujetos que no ingerían alcohol (33.3% y 19.8%, p = 0.07, respectivamente).

El 58.1% de los enfermos (n = 133) refirieron aumento de peso, de 8.2 kg en promedio, luego del tratamiento farmacológico psiquiátrico; el 14.8% (n = 34) presentaron pérdida de peso de 4.6 kg en promedio y el 27.1% (n = 62) no presentaron cambios en el peso corporal.

El porcentaje de pacientes con SM fue significativamente más alto entre los individuos que refirieron aumento de peso; los cambios en el peso corporal, en kg, se correlacionaron significativamente con los niveles de HDLc (r = -0.2; p < 0.01) y la presión arterial diastólica (r = 0.18; p < 0.01). Los pacientes con antecedentes familiares de diabetes presentaron un riesgo aumentado de SM. Los enfermos con internaciones previas por trastornos psiquiátricos tuvieron riesgo más alto de SM.

En el primer modelo de regresión, los sujetos de edad avanzada y los pacientes con trastorno bipolar tipo I tuvieron un riesgo más alto de SM. En el segundo modelo, la utilización de antipsicóticos o estabilizantes del estado de ánimo (cuya influencia fue superior a la de la edad avanzada) predijo, de manera independiente, el riesgo de SM.

En el siguiente modelo se observó una relación significativa entre la utilización de antipsicóticos o estabilizantes del estado de ánimo y el trastorno bipolar de tipo I; en el cuarto modelo se confirmaron los resultados del segundo modelo, luego de considerar diversos factores de confusión, en tanto que en el último modelo, el IMC fue el factor que mejor predijo la presencia de SM, mientras que el efecto del tratamiento con antipsicóticos o estabilizantes del estado de ánimo dejó de ser significativo.

Discusión

Los resultados del presente trabajo sugieren que el tratamiento con antipsicóticos o estabilizantes del estado de ánimo podrían ejercer un efecto de mediación sobre la relación entre el trastorno bipolar tipo I y el SM. Si bien los antipsicóticos y los estabilizadores del estado de ánimo inducirían trastornos lipídicos, se requieren más investigaciones para conocer la posible influencia mediadora de la terapia farmacológica sobre la interacción entre los diagnósticos psiquiátricos y el SM.

En el presente estudio, el trastorno bipolar tipo I fue la enfermedad psiquiátrica asociada con el riesgo más alto de SM, posiblemente porque los pacientes con este trastorno fueron los que estuvieron, con mayor frecuencia, tratados con antipsicóticos o estabilizantes del estado de ánimo.

En cambio, la prevalencia de SM en los pacientes con trastorno de ansiedad (16.7%) o sin anormalidades psiquiátricas (14.3%) fue similar a la referida en la población general de Taiwán. Los hallazgos obtenidos en el último modelo de regresión no significan que los fármacos y los trastornos psiquiátricos no sean importantes; de hecho, ambos factores podrían estar involucrados en el aumento del IMC.

En estudios previos se constató que los antipsicóticos y los estabilizantes del estado de ánimo inducen aumento de peso y anormalidades lipídicas; estas enfermedades psiquiátricas también generan cambios en el patrón de alimentación y en la conducta vinculada con la alimentación, como también un estilo de vida no saludable y disfunción del sistema endocrinológico. En los estudios futuros se deberán evaluar los mecanismos que participan en el aumento de peso, en estos enfermos. Mientras tanto, el peso debe ser un factor especialmente controlado en los pacientes tratados con antipsicóticos o estabilizantes del estado de ánimo.

Conclusión

El IMC fue el factor de riesgo más importante vinculado con el SM; la terapia farmacológica sería una causa subyacente significativa en el IMC aumentado en estos enfermos. Las interacciones entre el SM, el IMC y los trastornos psiquiátricos deberán ser específicamente analizadas en trabajos futuros.

♦ SIIC- Sociedad Iberoamericana de Información Científica