Introducción y objetivos
El trastorno depresivo mayor (TDM) es una entidad prevalente y generalmente crónica que afecta la calidad de vida y el funcionamiento de los pacientes y tiene un costo económico significativo.
Más allá de la calidad de vida y el funcionamiento, la depresión influye sobre la aparición de enfermedades somáticas como los trastornos cardiovasculares, el accidente cerebrovascular, la obesidad, la enfermedad de Alzheimer y el cáncer.
De hecho, se informó que la depresión representa una desventaja en términos del estado de salud. Por ejemplo, la depresión se asoció con un aumento de la frecuencia de tabaquismo, alcoholismo, dieta no saludable y sedentarismo.
No obstante, la morbilidad observada en presencia de depresión no se vincula únicamente con el estilo de vida, también tiene que ver con el nivel de cuidado personal y cumplimiento del tratamiento. Otro factor que contribuye a la morbilidad somática provocada por la depresión es la desregulación biológica asociada con esta entidad.
El presente estudio se llevó a cabo con el objetivo de evaluar la información disponible sobre la desregulación biológica provocada por la depresión, que puede favorecer la aparición de enfermedades somáticas.
Desregulación biológica implicada en la asociación entre la depresión y las enfermedades somáticas
De acuerdo con la información disponible, existe una asociación entre la depresión y la desregulación metabólica. A su vez, este último cuadro es un factor de riesgo para la aparición de enfermedad cardiovascular, diabetes, cáncer y otras enfermedades somáticas.
Algunos autores confirmaron una asociación bidireccional entre la depresión y el síndrome metabólico. No obstante, el concepto de síndrome metabólico es heterogéneo e incluye mecanismos diversos vinculados con la hipertensión, la dislipidemia y la hiperglucemia. Por este motivo existen estudios sobre la relación entre la depresión y los componentes individuales del síndrome metabólico. La asociación más sistemática tuvo lugar entre la depresión y los componentes vinculados con la obesidad.
En coincidencia, en un estudio se informó que los individuos con obesidad tienen un riesgo 1.38 veces mayor de padecer depresión en comparación con los individuos sin obesidad. Los trastornos del perfil lipídico también intervendrían junto con la obesidad en la asociación entre la depresión y el síndrome metabólico. No obstante, la obesidad abdominal generaría trastornos metabólicos múltiples responsables de perpetuar la depresión.
El tejido adiposo es activo desde el punto de vista endocrino y sintetiza citoquinas inflamatorias y hormonas que contribuyen a las respuestas vinculadas con la depresión y las enfermedades metabólicas. Por ejemplo, la inflamación estimula la liberación de lípidos en el torrente sanguíneo con el fin de aumentar la capacidad energética del huésped. Esto disminuye el nivel de colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad. Asimismo, la inflamación crónica asociada con la obesidad genera resistencia a la insulina.
La acción de la leptina, una hormona que contrarresta la obesidad y modula el consumo y el gasto energético, puede ser obstaculizada por los mecanismos centrales de inflamación asociados con la obesidad. Esto resulta en una resistencia central a la leptina, que también se vinculó con la depresión. Igualmente, se halló que los receptores de leptina expresados en estructuras límbicas intervienen en la modulación del estado anímico y que la leptina participa en los procesos de neurogénesis y sinaptogénesis, entre otros. Por último, el síndrome metabólico puede provocar daño cerebrovascular. A su vez, este último predispone a la aparición de depresión, en especial en las personas ancianas.
"La depresión aumenta la respuesta inflamatoria"
La depresión se asocia con una desregulación inflamatoria debida a la activación del sistema inmunitario innato. Las citoquinas proinflamatorias actúan sobre blancos periféricos y generan un incremento del nivel de proteínas de fase aguda responsables de la respuesta inflamatoria sistémica. De acuerdo con la información disponible, la depresión aumenta la respuesta inflamatoria. A su vez, el incremento del nivel de moléculas proinflamatorias favorece la aparición de enfermedades somáticas como la diabetes.
Según los resultados de diferentes estudios, existe una asociación entre la depresión y el aumento del nivel de marcadores inflamatorios como el factor de necrosis tumoral (TNF) alfa y la interleuquina (IL) 6. Ambos agentes estrían incrementados en los pacientes con trastorno depresivo mayor que no recibieron tratamiento farmacológico. El aumento del nivel de inflamación en individuos depresivos podría indicar la complementariedad entre la desregulación inmunitaria y metabólica. También se sugirió que la depresión y la inflamación tienen una relación bidireccional.
Las citoquinas periféricas pueden cruzar la barrera hematoencefálica e ingresar en el sistema nervioso central. Además, existen mecanismos de acción indirectos como la activación de la microglía y la difusión a nivel de los plexos coroideos. La microglía activada emplea la IL 6 y el TNF alfa como señales antineurogénicas que también actúan sobre estructuras implicadas en la regulación de las emociones y la depresión.
Las citoquinas proinflamatorias inducen la indolamina-2,3-dioxigenasa, enzima que cataliza la síntesis de kinurenina a partir del triptófano proveniente de la dieta. La depleción de triptófano resultante de dicha síntesis contribuye a la sintomatología depresiva al disminuir el nivel de serotonina y melatonina.
Además, la acción de la indolamina-2,3-dioxigenasa aumenta la producción de catabolitos del triptófano, como el ácido quinolínico, un agonista de los receptores N-metil-D-aspartato que puede afectar la neurotransmisión glutamatérgica y generar daño y apoptosis neuronal. Dichos mecanismos contribuyen a la aparición de síntomas depresivos.
En cuanto a la asociación entre el tejido adiposo, la regulación metabólica y la inflamación, la sobrecarga nutricional genera hipertrofia de los adipocitos. Estas células secretan proteínas quimioatractantes que reclutan células inflamatorias como los macrófagos, con la consiguiente perpetuación de la inflamación. La depresión también favorece el aumento ponderal debido al sedentarismo y a la dieta no saludable. Ambos factores incrementan la inflamación y refuerzan la depresión.
"La depresión se asocia con la activación predominante del sistema nervioso simpático"
El estrés agudo activa el sistema nervioso simpático e incrementa el nivel de catecolaminas. Esto puede observarse en pacientes con depresión. La evaluación de la variabilidad de la frecuencia cardíaca permite valorar la desregulación autonómica. Según los datos disponibles, la depresión se asocia con la activación predominante del sistema nervioso simpático.
Si bien en un estudio se informó que los pacientes con depresión presentan una disminución significativa de la variabilidad de la frecuencia cardíaca, otros autores concluyeron que la modificación del tono autonómico no se asocia con el estado depresivo sino con el tratamiento con antidepresivos.
Es necesario contar con estudios adicionales al respecto. Es posible que la asociación entre la depresión y la disminución del tono parasimpático sea más acentuada en individuos expuestos a condiciones de estrés. De todos modos, la información disponible al respecto no es concluyente y el tratamiento antidepresivo constituye un factor de confusión a la hora de interpretar los datos.
La depresión se asocia con una hiperactividad del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal (HHS)
Según la información disponible, los pacientes con depresión presentan un aumento de los niveles de cortisol en horario matutino y vespertino, en comparación con los individuos sin depresión. Es posible que la hiperactividad del eje HHS represente un indicador de vulnerabilidad para padecer depresión. Por ejemplo, los hijos de individuos depresivos pueden presentar hiperactividad del eje HHS. Esto constituiría un endofenotipo de depresión.
En estudios realizados mediante la prueba de supresión con dexametasona se informó que la ausencia de supresión observada en presencia de depresión sólo tiene lugar en pacientes con cuadros graves. La desregulación del eje HHS se vincularía con la actividad de los receptores de glucocorticoides y de mineralocorticoides presentes en las regiones límbicas.
Mientras que los receptores de mineralocorticoides favorecen la respuesta al estrés, los receptores de glucocorticoides forman parte del sistema de retroalimentación que normaliza la actividad del eje. La alteración de dicho mecanismo de regulación resulta en la activación crónica de la respuesta al estrés y genera atrofia de las células del hipocampo, disminución de la neurogénesis y de la plasticidad sináptica y alteración de las vías de señalización monoaminérgica que favorecen el estado depresivo.
La heterogeneidad de la depresión: el papel del perfil sintomático
"La desregulación metabólica e inflamatoria es más frecuente en presencia de depresión atípica, en comparación con la depresión melancólica"
Los especificadores sintomáticos asociados con la depresión incluidos en el Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM) incluyen la catatonía, la depresión melancólica y la depresión atípica. La información disponible permite indicar que los subtipos de depresión melancólica y atípica contribuyen a la variabilidad biológica observada entre los pacientes. Por ejemplo, se halló que los enfermos con síndrome metabólico generalmente presentan depresión atípica.
De igual modo, otros autores informaron que los pacientes con depresión atípica tienen una frecuencia superior de síntomas metabólicos en comparación con los pacientes con depresión melancólica. También se observó un nivel superior de inflamación en presencia de depresión atípica, en comparación con lo observado en pacientes con otros tipos de depresión.
Puede sugerirse que la desregulación metabólica e inflamatoria es más frecuente en presencia de depresión atípica, en comparación con la depresión melancólica. A diferencia de lo antedicho, la hipercortisolemia se vincularía en forma más específica con la depresión melancólica. La asociación entre la depresión atípica, el síndrome metabólico y la desregulación inflamatoria resulta coherente si se considera la relación entre el apetito, la masa adiposa, la dislipidemia y la inflamación.
Consecuencias terapéuticas de la desregulación biológica en caso de depresión
De acuerdo con la información disponible, el tratamiento con antidepresivos tricíclicos se asocia con un aumento de la frecuencia de desregulaciones metabólicas e inflamatorias en comparación con la ausencia de tratamiento. En cambio, el tratamiento con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) se asoció con niveles de inflamación inferiores en comparación con la ausencia de tratamiento.
La acción anticolinérgica de los antidepresivos tricíclicos y de los inhibidores de la recaptación de noradrenalina y serotonina (IRNS) incrementa los niveles de noradrenalina y modifica la contractilidad y la frecuencia cardíaca. Dichos efectos no tienen lugar ante la administración de ISRS. En cambio, los ISRS disminuyen la descarga de las neuronas noradrenérgicas del locus coeruleus implicada en la actividad cardíaca simpática. Dichas discrepancias podrían influir sobre el riesgo de hipertensión en los pacientes tratados con antidepresivos. Es posible que al menos un subgrupo de pacientes con depresión presenten una mejoría de la regulación del eje HHS ante la administración de antidepresivos. Esto aumentaría los beneficios del tratamiento.
La desregulación biológica puede afectar la respuesta a los antidepresivos. De acuerdo con lo informado, la falta de respuesta al tratamiento puede ser el resultado de la desregulación inflamatoria y metabólica a nivel del sistema monoaminérgico. Dicha desregulación contrarrestaría los efectos de las drogas antidepresivas al disminuir los precursores monoaminérgicos o aumentar la actividad de los transportadores, entre otros mecanismos.
En estudios recientes se sugirió que los antiinflamatorios pueden ser de utilidad para el tratamiento de los pacientes con depresión clínica. Por ejemplo, la administración de un antagonista del TNF alfa a pacientes con depresión resistente se asoció con una disminución de los síntomas depresivos en presencia de niveles elevados de marcadores de inflamación.
Asimismo, las intervenciones conductuales como el ejercicio físico mejoraron el perfil inmunológico y metabólico y el estado anímico en pacientes depresivos con desregulación metabólica e inflamatoria. Es necesario contar con información adicional al respecto.
Conclusión
La depresión se asocia con un incremento del riesgo de enfermedades somáticas como la diabetes, la obesidad y el accidente cerebrovascular. Dicha asociación podría deberse a la desregulación biológica observada en pacientes que presentan esta enfermedad psiquiátrica. Concretamente, la depresión se vinculó con una desregulación autonómica, metabólica e inflamatoria.
La desregulación metabólica tuvo lugar especialmente en pacientes con depresión atípica. Esto se observó en menor medida al evaluar la desregulación inflamatoria. En cambio, la hiperactividad del eje HHS se observó con mayor frecuencia entre los pacientes con características melancólicas. Lo antedicho permite indicar la importancia de considerar la heterogeneidad de la depresión a la hora de realizar estudios fisiopatológicos.
SIIC - Sociedad Iberoamericana de Información Científica