Introducción

Se considera hipertensión pulmonar (HP) a la presión arterial pulmonar media en reposo de 25 mm Hg o más, medida por cateterismo de las cavidades derechas del corazón.1 Según la presión arterial pulmonar de enclavamiento, la HP se puede subclasificar como precapilar (PPAE ≤15 mm Hg) o poscapilar (PPAE >15 mm Hg). Según consideraciones fisiopatológicas, clínicas y terapéuticas, la HP se divide en cinco grupos: 

1-    hipertensión arterial pulmonar; 
2-    hipertensión pulmonar debida a enfermedad de las cavidades cardíacas izquierdas ; 
3-    hipertensión pulmonar debida a enfermedad pulmonar o hipoxia; 
4-    hipertensión pulmonar tromboembólica crónica; 
5-    hipertensión pulmonar con mecanismos no dilucidados o mecanismos multifactoriales.

La mayoría de las investigaciones, así como la industria farmacéutica, se centraron principalmente en la hipertensión arterial pulmonar (HAP) y la HP tromboembólica, ambas raras. Más recientemente, la evidencia sugiere que la HP complica a diversas enfermedades comunes y se asocia casi invariablemente con agravación de los síntomas y aumento de la mortalidad.

Además, el envejecimiento poblacional creciente está causando un cambio notable en la distribución y los fenotipos de los pacientes que llegan a la consulta con HP. Un estudio demográfico3 de 3381 participantes de los Países Bajos señaló signos ecocardiográficos sugestivos de HP en el 2,6% de la población, con mayor prevalencia en los más ancianos (8,3% en los mayores de 85 años y 0,8% en los de 65 - 70 años). La Figura muestra la clasificación de la HP.

Este grupo comprende a los pacientes con HP precapilar debida a trastornos subyacentes que comparten una vasculopatía angioproliferativa pulmonar similar que afecta predominantemente a las arteriolas precapilares.4 El aumento subsiguiente de la resistencia vascular pulmonar produce aumento de la poscarga ventricular derecha. Sin intervenciones terapéuticas eficaces estos pacientes a la larga mueren por insuficiencia cardíaca derecha.5 

Hipertensión arterial pulmonar idiopática, hereditaria o inducida por fármacos y asociada con enfermedad del tejido conectivo o con hipertensión arterial pulmonar portal
 

En la mayoría de los registros de los EEUU y Europa, la HAP idiopática fue el subtipo más común (50–60% de los casos)

Para la HAP idiopática o hereditaria la variación global es pequeña entre las etnias y los factores ambientales como la urbanización y la exposición a fármacos o toxinas. Se identificaron causas hereditarias de HAP en todo el mundo, mutaciones de la línea germinativa en la codificación de los genes para el receptor tipo II de la proteína morfogenética ósea causan hasta el 80% de los casos de enfermedad familiar y el 20% de los casos de enfermedad esporádica.27 

La incidencia publicada de HAP en el mundo desarrollado es de 1,1–7,6 por millón de adultos por año; la prevalencia es de 6,6–26,0 por millón de adultos.10,12,18 La HAP afecta predominantemente a personas jóvenes, en su mayoría mujeres, en especial la HAP hereditaria, que afecta al doble de mujeres que de hombres antes de los 50 años.28 

Como se considera que la HAP afecta en su mayoría a personas jóvenes, algunos registros limitan la inclusión a los pacientes de 65–70 años o más.10,11 Datos más recientes 17,21,23,30 sugieren que la HAP actualmente se halla con frecuencia en pacientes de más edad, (65 y más años), que suelen llegar a la consulta con enfermedades cardiovasculares concomitantes. En la 2014 UK National Audit on Pulmonary Hypertension, la mediana de edad en el momento del diagnóstico de HAP fue de 60 años.22 

La ancianidad es un factor de riesgo independiente para la mortalidad en pacientes con HAP. 19,31,30 En los países en desarrollo, la edad promedio de los pacientes con HAP idiopática es de menos de 40 años.23,24,32 
En la mayoría de los registros de los EEUU y Europa, la HAP idiopática fue el subtipo más común (50–60% de los casos). 12,14,18,33 En los pacientes con HAP asociada con enfermedad del tejido conectivo, la esclerosis sistémica fue el subtipo más frecuente en todo el mundo, salvo en el sudeste asiático 24,34, 8,10,12,14,35 La hipertensión portopulmonar es rara, incluso en las zonas donde la hepatitis viral es endémica.36–38 

Estas enfermedades podrían afectar a alrededor de 35 000–100 000 personas en todo el mundo. Estas cifras no incluyen la HAP asociada con cardiopatías congénitas, esquistosomiasis e infección por VIH, que son importantes en algunas zonas.

Hipertensión arterial pulmonar asociada con cardiopatías congénitas

Las cardiopatías congénitas afectan al 0,8% de los neonatos.39 Con el aumento de la supervivencia, la prevalencia de cardiopatías congénitas es de alrededor del 0,5 por 1000 adultos y el 4–6% de estos pacientes sufren HAP.40,41 Sobre la base de estas cifras se estima que la prevalencia global de HAP debida a cardiopatía congénita es de unas 25 personas por millón en la población general. Estos pacientes suelen tener mejor supervivencia que los pacientes con HAP idiopática. 15 No obstante, en relación con los pacientes con cardiopatía congénita sin HAP, los que sufren cardiopatía congénita e HAP tienen más síntomas y por lo menos el doble de riesgo de mortalidad.42,43

Hipertensión arterial pulmonar asociada con enfermedades infecciosas

Las estimaciones actuales sugieren que más de 200 millones de personas en todo el mundo están infectadas con especies of Schistosoma.44 Más del 85% de ellas viven en Brasil y en el África subsahariana.45,46 La HAP se desarrolla sobre todo en pacientes con la forma hepatosplénica de la enfermedad, que aparece en el 4–8% de los pacientes con esquistosomiasis.44,48 Se estima que más de 270 000 personas en todo el mundo están afectadas por HAP asociada con esquistosomiasis .47,50,51 La mortalidad en estos pacientes es similar a la de los pacientes con HAP idiopática.49 2

En Europa y en las Américas, el VIH es una causa rara de HAP, responsable de menos del 10% de los pacientes incorporados a los registros contemporáneos de HAP.12,14,18,25  En todo el mundo, unos 30 millones de personas están infectadas con el VIH.55 Si en el 0,5% de ellos se produce HAP, la prevalencia global de HAP debida a infección por VIH sería de alrededor de 150 000 casos y de esta manera posiblemente el VIH sería la causa más común de HAP. La mayor carga de VIH es en el África subsahariana, donde más de 20 millones de personas estaban infectadas en 2013.
 

En 2013, el Global Burden of Disease Study notificó 61,7 millones de casos de insuficiencia cardíaca en todo el mundo, casi el doble que en 1990.56 

Tanto la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección disminuida como la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección conservada afectan predominantemente a personas ancianas.58–60 En Europa y los EEUU, más del 80% de los pacientes con insuficiencia cardíaca tienen 65 o más años.61 En los últimos 30 años la supervivencia mejoró para los pacientes con insuficiencia cardíaca y fracción de eyección disminuida, pero no para los pacientes con insuficiencia cardíaca y fracción de eyección conservada.58,62–64 

La HP poscapilar, ya sea aislada o asociada con un componente precapilar, 2,66 es una complicación frecuente de la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección conservada o disminuida, que afecta a por lo menos el 50% de estos pacientes. En ambas poblaciones, la HP se asocia con disfunción del ventrículo derecho y con un riesgo de mortalidad de por lo menos el doble.59,60,67,71,77

La pandemia de cardiopatías de las cavidades izquierdas no se limita los países de altos ingresos, sino que llegó a la mayoría de las regiones de Asia, África y América latina.78,79 Estudios recientes del África subsahariana 80–85 mostraron que los pacientes hospitalizados por insuficiencia cardíaca eran más jóvenes que en el mundo desarrollado, pero los factores de riesgo y las enfermedades subyacentes eran similares, siendo la hipertensión a la causa más frecuente.

De 5328 consultas nuevas a un centro terciario en Sudáfrica, 2505 casos sufrían insuficiencia cardíaca y 697 (28%) tenían signos que sugerían HP en el ecocardiograma.86 El 31% de estos pacientes sufrían enfermedad de las cavidades izquierdas, el 26% sufría tuberculosis o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y el 20% sufría presunta HAP. En estas cohortes, los signos ecocardiográficos sugestivos de HP fueron un factor pronóstico fuerte e independiente de mortalidad.80,87

Estenosis aórtica

La prevalencia de estenosis aórtica aumenta con la edad. 88 Según datos de Medicare (EEUU),89 las tasas ajustadas de la incidencia de pacientes de 75–84 años sometidos a reemplazo de válvula aórtica aumentó de 125 por 100 000 en 1999 a 168 por 100 000 en 2011; las tasas ajustadas de la incidencia de pacientes de 85 años o mayores sometidos a reemplazo de válvula aórtica aumentó de 48 por 100 000 en 1999 a 91 por 100 000 en 2011, lo que indica que la estenosis aórtica es un problema importante en las poblaciones que envejecen.

Varios estudios indican que el 50–70% de los pacientes con estenosis aórtica grave desarrollan HP y que ésta se asocia con alrededor del doble de riesgo de mortalidad.70,72–76

Cardiopatía reumática

La fiebre reumática posterior a la infección estreptocócica es rara en los países desarrollados, pero sigue siendo una causa importante de cardiopatía en el mundo en desarrollo y afecta a unos 15 millones de personas.91 El Global Rheumatic Heart Disease Registry,92 un estudio prospectivo, internacional, multicéntrico con 3323 participantes de países de recursos bajos y medios, mostró que la cardiopatía reumática afecta principalmente a mujeres jóvenes, causa enfermedad multivalvular y se asocia con altas tasas de complicaciones, como insuficiencia cardíaca. Se hallaron signos ecocardiográficos sugestivos de HP en el 28,8% de estos pacientes.92

En un estudio de la India, la prevalencia de cardiopatía reumática ajustada para la edad fue de 9,7 por 1000 y la media de edad de los pacientes fue de 33 años. Las cifras de África son similares.94 La HP complica el embarazo en mujeres con cardiopatía reumática y contribuye al aumento de la mortalidad maternofetal.96
 

Enfermedad pulmonar obstructiva crónica

La EPOC es la enfermedad pulmonar no infecciosa más frecuente en todo el mundo.97 Según la Burden of Obstructive Lung Disease Initiative,98 la prevalencia global de EPOC en etapa GOLD II o más es de alrededor del 10% en los mayores de 40 años y de alrededor del 20% en los mayores de 70 años. 99 Estudios de América latina, Medio Oriente, África y Asia señalan cifras similares.100–103 

La prevalencia de HP en pacientes con EPOC es difícil de calcular, ya que la mayoría de los datos de cateterismo de las cavidades derechas provienen de poblaciones de pacientes con enfermedad avanzada, derivados para cirugía de reducción del volumen pulmonar o trasplante de pulmón. En estas poblaciones de pacientes la prevalencia de HP fue del 30% - 50%.106,111,112,116 La HP suele ser leve en estos casos. La proporción de pacientes con EPOC e HP más grave, (media de 35 mm Hg o más), es del 2% - 14%.106,108,110,112–114,116 La HP grave en pacientes con EPOC a menudo se asocia con otras causas, como enfermedad del ventrículo izquierdo o enfermedad tromboembólica crónica.113

La mortalidad fue alrededor del doble en pacientes con EPOC e HP que en pacientes con EPOC y presión pulmonar normal. 105,113,115,116

Enfermedad pulmonar intersticial

La prevalencia de fibrosis pulmonar idiopática oscila desde 2,9 por 100 000 en Japón hasta 500 por 100 000 en los EEUU.118–120 Esta enfermedad se produce predominantemente en personas mayores de 60 años y su prevalencia mundial está en aumento.120–122 La estimación de esta prevalencia de HP en pacientes con fibrosis pulmonar idiopática tiene las mismas limitaciones que la de los pacientes con EPOC.

La mayoría de los estudios con catéter se efectuaron en pacientes con enfermedad avanzada derivados para trasplante pulmonar. En estos estudios la prevalencia de HP en pacientes con fibrosis pulmonar idiopática fue del 29% - 77%.123,125,126,127 En dos cohortes de pacientes con fibrosis pulmonar idiopática de Japón,128,129 la prevalencia de HP fue del 8% y el 15%. 

Los estudios transversales quizás subestimen el verdadero riesgo a lo largo de la vida de HP en esta población de pacientes. El trabajo de Nathan y col apoya esta teoría. 127 Efectuaron una evaluación longitudinal de HP en pacientes con fibrosis pulmonar idiopática en lista de espera para trasplante pulmonar. Al ingreso a la misma, el 39% de los pacientes sufría HP.

Unos ocho meses después, en el momento del trasplante, esta cifra había aumentado al 86%.127 En cambio, no se observó cambio significativo de la presión pulmonar media tras 12 meses en el estudio con ambrisentan en pacientes con restricción leve o moderada del volumen pulmonar.131 

La HP tiene importante efecto sobre la supervivencia de los pacientes con fibrosis pulmonar idiopática. Varios estudios mostraron que el riesgo de mortalidad fue unas tres veces mayor en pacientes con fibrosis pulmonar idiopática e HP en relación con pacientes con fibrosis pulmonar idiopática sin HP.123,128,129

Hipertensión pulmonar debida a la altura

Más de 140 millones de personas viven a más de 2500 m del nivel del mar y están  expuestas a hipoxia crónica, especialmente en los Andes y el Himalaya.134 Algunos de ellos evolucionan a HP sintomática,135,136 , pero debido a la escasez de estudios sistemáticos, la prevalencia de HP es difícil de estimar. 
 

La incidencia y la prevalencia de la HP crónica tromboembólica se desconocen.139 Estudios en pacientes que sobrevivieron a un episodio de embolia pulmonar aguda informaron que el 1,0–8,8% a la larga evolucionaron a HP crónica tromboembólica.140–143.

Además, las estimaciones se dificultan porque el 25% de estos pacientes no tienen antecedentes de embolia pulmonar aguda.146 Registros de HP de España18 informan tasas de incidencia anual de pacientes con diagnóstico de HP tromboembólica crónica de 0,9 por millón. Registros del Reino Unido informan tasas de 1,75 por millón. 147 Estas cifras son la décima parte de lo que cabría esperar por las suposiciones hechas previamente en esta Revisión.18,147 
 

El grupo 5 comprende diversas enfermedades que con frecuencia se acompañan de HP, caracterizadas por mecanismos de base poco claros y multifactoriales. Un ejemplo es la insuficiencia renal crónica, en la que la HP se reconoce cada vez más como una cuestión médica importante. Las estimaciones de la prevalencia de HP basadas sobre la ecocardiografía en pacientes con nefropatía terminal son del 20% - 50%.149–151

La patogenia de la HP en estos pacientes es compleja. Casi todos tienen diversas enfermedades concomitantes, entre ellas una alta tasa de insuficiencia cardíaca sistólica o diastólica. Otros factores que pueden contribuir a la HP son la anemia, la sobrecarga de líquidos y las fístulas arteriovenosas.149,150

También se puede hallar HP en pacientes con enfermedades sistémicas como la sarcoidosis, la histiocitosis de células de Langerhans pulmonar, la linfangioleiomoomatosis y la neurofibromatosis, así como en trastornos metabólicos como la enfermedad de Gaucher o la glucogenosis y en pacientes con hemoglobinopatías.152–159 Aunque la HP es frecuente en algunas de estas enfermedades, la mayoría no contribuyen a la carga global de HP debido a que son infrecuentes. Una excepción importante es la HP asociada con las hemoglobinopatías.

Hipertensión pulmonar asociada con hemoglobinopatías

Según estimaciones de la OMS, 20–25 millones de personas sufren drepanocitosis (también llamada anemia falciforme). La mayoría son de África subahariana, Medio Oriente e India.160–163 El 20–40% de estos pacientes tienen signos ecocardiográficos que sugieren HP.160,164,165 Se debe ser cauteloso con estas cifras, ya que según varios estudios, el valor pronóstico positivo de la ecocardiografía es especialmente bajo en esta población de pacientes.165–167 La prevalencia de HP en pacientes con drepanocitosis confirmada por cateterismo de las cavidades derechas fue del 6–10%,165–167 es decir 1,0–2,5 millones de personas afectadas por PH debida a drepanocitosis en todo el mundo.

La mayoría de estos pacientes tienen características hemodinámicas singulares, con presiones arteriales pulmonares levemente aumentadas, aumento de las presiones de llenado de las cavidades derechas e izquierdas, gran gasto cardíaco y resistencia vascular pulmonar normal o levemente alta.165,168 Por lo tanto, la HP en pacientes con drepanocitosis con mayor frecuencia aparece cuando hay un estado de insuficiencia por aumento del gasto cardíaco a diferencia de lo que se encuentra habitualmente en los pacientes con hipertensión arterial pulmonar 169 .

La prevalencia de HP en pacientes con drepanocitosis aumenta con la edad y se asocia con anemia, hemólisis y disfunción renal más pronunciadas.164,165,167 

Limitaciones de los estudios de hipertensión pulmonar

La epidemiología de la HP es mucho más difícil de estudiar que la epidemiología de la hipertensión sistémica porque para un diagnóstico fiable es necesario el cateterismo de aurícula y ventrículo derechos, que es un procedimiento invasivo. Por eso los estudios demográficos a gran escala dependen del ecocardiograma. Al interpretar estos datos se debe tener en cuenta que la ecocardiografía no es un método fiable para diagnosticar la HP.

Varios estudios con catéter se efectuaron en pacientes con riesgo de HAP y en pacientes con cardiopatía de las cavidades izquierdas y enfermedad pulmonar crónica. Los resultados de estos estudios son coincidentes y en gran medida confirman los estudios ecocardiográficos, lo que indica cierta confiabilidad y reproducibilidad.

Los pacientes evaluados por cateterismo de aurícula y ventrículo derechos son los que tienen síntomas o alguna indicación para evaluación, de modo que los estudios de pesquisa de la HP son muy escasos. La mayoría de los estudios provienen de centros universitarios que ofrecen tratamientos avanzados, como el trasplante, por lo que las características de los pacientes estudiados quizás no se puedan generalizar a toda la población. 

A pesar de estas dudas, un dato coincidente en la mayoría de los estudios fue la observación de que la HP se asocia con empeoramiento de los síntomas y menor supervivencia, independientemente de la enfermedad de base. Las causas y los mecanismos que llevan a la muerte son enigmáticos. No es evidente que la HP sea la causa de la mala evolución en la mayoría de las enfermedades cardíacas y pulmonares. Los intentos de tratar la HP en estas enfermedades no dieron buenos resultados.

Por lo tanto los pacientes podrían morir con HP, más que como resultado de ésta. En la mayoría de las enfermedades mencionadas en esta revisión, no es claro en qué grado contribuyen la HP y la insuficiencia cardíaca derecha al exceso de mortalidad. Es importante tener presente que las recomendaciones actuales sobre HP indican que el empleo de tratamientos autorizados para la HAP no se recomienda en pacientes con HP debida a cardiopatía izquierda o enfermedad pulmonar.2,66

Consecuencias sanitarias y conclusiones

La HP es un tema de salud mundial poco reconocido y no es para nada rara. En los países desarrollados, la cardiopatía de las cavidades derechas y la enfermedad pulmonar son las causas más comunes de HP. Alrededor del 80% de los pacientes con HP viven en países en desarrollo, donde las cardiopatías y las enfermedades pulmonares se han convertido en las causas más frecuentes de HP, pero otras enfermedades, como la esquistosomiasis, la cardiopatía reumática, el VIH o la drepanocitosis siguen siendo importantes.

En los países industrializados, la HP afecta principalmente a las personas mayores, mientras que en los países en desarrollo se diagnostica más entre personas jóvenes. Con las estrategias preventivas y los tratamientos eficaces aplicados o en aplicación para la infección por VIH, la esquistosomiasis y la fiebre reumática, cambiará la incidencia de HP asociada con estas enfermedades.

Al mismo tiempo, el aumento de la prevalencia mundial de enfermedad de las cavidades cardíacas izquierdas y enfermedad pulmonar continuará y la HP asociada con estas enfermedades estará relacionada con el aumento mundial de la esperanza de vida. Con el aumento de la esperanza de vida, a los 40 años las personas podrían tener un riesgo a lo largo de su vida de uno en 10 de sufrir HP. Este riesgo es similar al de sufrir EPOC, 104 o al riesgo de una en ocho de sufrir cáncer de mama para las mujeres a la misma edad.181

Las estrategias preventivas para disminuir el tabaquismo, los contaminantes sólidos y la polución ambiental en el hogar, la hipertensión, la diabetes y la obesidad serán muy importantes para disminuir la insuficiencia cardíaca y las enfermedades pulmonares, que a la larga podrían contribuir a reducir la prevalencia de algunas formas de HP.

Existen tratamientos eficaces para algunas formas raras de HP, especialmente la hipertensión arterial pulmonar y la hipertensión pulmonar tromboembólica crónica.139,182 Hasta ahora no se demostró la eficacia de ningún tratamiento para la circulación pulmonar para la mayoría de las formas restantes y mucho más frecuentes de HP donde el tratamiento es el de la enfermedad de base.

Por ello se necesitan estudios clínicos y registros para dilucidar más el efecto de la HP en las diversas enfermedades mencionadas en esta revisión y para determinar si las estrategias preventivas y los tratamientos dirigidos a la HP afectan la morbimortalidad que acompaña a esta afección.

*Traducción y resumen objetivo Dr. Ricardo Ferreira