Introducción

La hipertensión arterial pulmonar (HAP) es una enfermedad grave, poco frecuente, que se caracteriza por una elevación progresiva de la presión en las arterias pulmonares y un aumento en la resistencia vascular pulmonar, lo que puede llevar a insuficiencia del ventrículo derecho y muerte. En las últimas dos décadas, el número de opciones terapéuticas para esta enfermedad ha ido en aumento, lo que ha llevado a mejorar significativamente la tasa de supervivencia.

La mayoría de los ensayos aleatorizados y controlados han evaluado tres clases de fármacos para el enfoque de la HAP, principalmente en su forma oral: prostanoides, antagonistas de los receptores de endotelina e inhibidores de la fosfodiesterasa 5. Dos metanálisis previos han informado que las estrategias terapéuticas activas han logrado mejorar significativamente la supervivencia, independientemente de la forma farmacológica utilizada. Un tercer metanálisis, enfocado en epoprostenol, demostró un 70% de reducción en el riesgo relativo de mortalidad por cualquier causa. No obstante, aún no queda clara la eficacia específica de las drogas orales sobre los resultados, especialmente sobre la expectativa de vida.

El objetivo del presente trabajo fue determinar si los tratamientos orales pueden reducir o enlentecer el deterioro clínico en pacientes con HAP.
 
Métodos

Se llevó a cabo una búsqueda bibliográfica en las principales bases de datos de información científica sobre artículos publicados hasta abril de 2014. Los siguientes fueron considerados criterios de inclusión para la selección de los artículos: ensayos clínicos aleatorizados, a doble ciego, controlados con placebo y de grupos paralelos; participantes con diagnóstico de HAP según la clasificación del American College of Cardiology; tratamiento con drogas orales en comparación con placebo, e informe de la tasa de eventos de empeoramiento clínico combinado (ECC) o, al menos, de la tasa de mortalidad por cualquier causa. Los eventos de ECC incluyen mortalidad por cualquier causa, trasplante de pulmón o de pulmón y corazón, hospitalización por HAP e intensificación del tratamiento.

De cada estudio se extrajo información sobre las características clínicas y demográficas de los participantes, así como sobre regímenes terapéuticos y dosis diarias de cada grupo de tratamiento, mortalidad por cualquier causa y eventos de ECC, efecto del tratamiento sobre la prueba de caminata en 6 minutos (PC6M) y mejoría en los parámetros hemodinámicos. Asimismo, se evaluó la calidad de cada uno de los ensayos.

El criterio de valoración principal fue la asociación entre tratamiento activo (comparado con placebo) y mortalidad por cualquier causa o tasa de eventos de ECC. En un análisis de subgrupos, los ensayos fueron divididos entre aquellos que utilizaron drogas aprobadas por la Food and Drug Administration (FDA) de los Estados Unidos para el tratamiento de la HAP y aquellos que emplearon drogas no aprobadas por la FDA para dicha indicación.
 
Resultados

El análisis incluyó un total de 21 artículos publicados entre 2001 y 2013, con un total de 5 105 pacientes incorporados. En los ensayos se utilizaron tres clases principales de drogas para el tratamiento de la HAP: prostanoides, antagonistas de los receptores de endotelina e inhibidores de la fosfodiesterasa 5, además de otros tres tipos de fármacos. Más de la mitad de los pacientes (63.6%) presentaba HAP idiopática o hereditaria, mientras que el 20.2% presentaba HAP asociada con enfermedades del tejido conectivo. La mayoría de los pacientes era de sexo femenino y contaba con una clase funcional II/III de la Organización Mundial de la Salud (OMS).

De acuerdo con los resultados de los estudios, la tasa de eventos de ECC en la población evaluada fue del 13.7%, con un 11.3% en el grupo de tratamiento y un 17.9% en el grupo placebo. El 2.8% de los pacientes falleció durante el período en estudio. Las tasas de mortalidad fueron del 2.5% para el grupo de tratamiento y del 3.3% para el grupo placebo.

En el análisis primario, el odds ratio (OR) estimado para eventos de ECC entre el tratamiento activo y el placebo fue de 0.55 (intervalo de confianza [IC] 95%: 0.47 a 0.64; p para la comparación < 0.001), independientemente del estatus de aprobación de la droga. Un análisis acumulativo informó una reducción significativa de eventos de ECC en 2003 (OR: 0.46; IC 95%: 0.26 a 0.81) y una estabilización de la eficacia en estudios posteriores. Además, las drogas aprobadas se asociaron con una reducción del riesgo de hospitalización por HAP (OR: 0.52, IC 95%: 0.41 a 0.66) y de intensificación del tratamiento (OR: 0.48, IC 95%: 0.26 a 0.90).

Sin embargo, el efecto de los tratamientos orales sobre la reducción de la mortalidad por cualquier causa no fue estadísticamente significativa con los métodos de análisis empleados (OR: 0.82, IC 95%: 0.61 a 1.10, p para la comparación = 0.192).

En el análisis de sensibilidad, el OR acumulado de eventos de ECC fue de 0.48 (IC 95%: 0.39 a 0.59; p para la comparación < 0.001), con p < 0.001 para drogas aprobadas y no aprobadas. El OR estimado para mortalidad consistió en una reducción del 34%, sin significación estadística (IC 95%: 0.43 a 1.01, p para la comparación = 0.57), con p = 0.139 para los fármacos aprobados y p = 0.200 para los no aprobados.

Asimismo, en el análisis por clase de drogas, los antagonistas de los receptores de endotelina y los inhibidores de la fosfodiesterasa 5 redujeron el OR de eventos de ECC en un 50% y en un 53%, respectivamente (p < 0.001), mientras que los prostanoides orales lo redujeron en un 38% (p = 0.014). De los otros fármacos, sólo el riociguat alcanzó un efecto terapéutico significativo, con un OR para la reducción de eventos de ECC de 0.277 (p = 0.015).

En un análisis de metarregresión, los cambios producidos en la PC6M desde el nivel basal obtuvieron una correlación significativa con los eventos de ECC, la cual siguió siendo significativa (p = 0.006) luego del ajuste por edad, sexo, clase de fármaco, clase funcional de la OMS y PC6M basal. No se detectó una correlación significativa entre los cambios observados en la PC6M desde el nivel basal y la tasa de mortalidad.

Por último, en cuanto a los parámetros hemodinámicos, un análisis combinado informó que los tratamientos activos mejoraron significativamente la resistencia vascular pulmonar; también se observaron mejorías en la presión arterial pulmonar promedio, en la presión promedio de la aurícula derecha y en el índice cardíaco.
 
Discusión y conclusión

En el presente metanálisis se compararon los resultados clínicos de tratamientos orales activos frente a placebo en pacientes con HAP, por un período de seguimiento promedio de 5 meses. Según los resultados, las estrategias terapéuticas orales lograron reducir significativamente la tasa de eventos de ECC, aunque no mostraron beneficios sobre la supervivencia.

El uso de fármacos orales se asoció con un 45% de reducción en el OR de eventos de ECC en la población total. Es interesante destacar que el riesgo de eventos de ECC se redujo notablemente (38%) en el caso de las drogas no aprobadas. A este respecto, el sitaxsentán obtuvo la mayor eficacia, aunque fue retirado del mercado en 2010 debido a que se asoció con mortalidad por toxicidad hepática aguda. El beraprost redujo la tasa de eventos de ECC significativamente durante un período de seguimiento de 12 meses, pero el efecto beneficioso sobre la PC6M no se mantuvo en los últimos 6 meses. A su vez, el vardenafil obtuvo resultados favorables sobre la capacidad para el ejercicio, los parámetros hemodinámicos y el tiempo transcurrido hasta el empeoramiento clínico; no obstante, el fármaco no ha sido aprobado para el tratamiento de la HAP.

En el análisis por metarregresión, el riesgo de eventos de ECC parece ser mayor en pacientes con menor efecto terapéutico sobre la PC6M, lo cual indica que el control de los cambios producidos en este parámetro podría ser beneficioso para la predicción de eventos de ECC.

Por otra parte, el análisis no logró demostrar suficiente eficacia en la reducción de la mortalidad con los tratamientos orales activos. Los autores postulan que las terapias orales beneficiarían a los pacientes con clase funcional I, II o III y síntomas leves a moderados, mientras que en los pacientes con clase funcional III con síntomas graves o con clase funcional IV sería necesario un cambio de terapia o la implementación de un tratamiento combinado con prostanoides inhalatorios, subcutáneos o intravenosos. En el análisis acumulativo, los resultados demostraron que nuevas drogas, entre ellas, treprostinil, macitentán y riociguat, podrían tener efectos positivos al estabilizar la reducción en la tasa de eventos de ECC y disminuir la mortalidad por cualquier causa.

En conclusión, el presente metanálisis demostró que los tratamientos orales pueden reducir significativamente la tasa de eventos de ECC en pacientes con HAP, pero tienen un efecto menos favorable sobre la supervivencia a corto plazo. El análisis de metarregresión también reveló que una mejoría de menor magnitud en la PC6M podría representar un factor predictivo independiente para el incremento en la tasa de eventos de ECC.

♦ SIIC - Sociedad Iberoamericana de Información Científica