La hipertensión pulmonar es un síndrome caracterizado por marcada remodelación de la vasculatura pulmonar y un aumento progresivo de la carga vascular pulmonar, lo que lleva a la hipertrofia y remodelación del ventrículo derecho. La muerte se produce por insuficiencia ventricular derecha si la hipertensión pulmonar no se trata.

Actualmente, la hipertensión pulmonar se define hemodinámicamente por una presión arterial pulmonar media superior a 20 mm Hg en reposo, medida por cateterismo cardiaco derecho.¹

La hipertensión pulmonar precapilar debida a enfermedad vascular pulmonar se define además por una elevación de la resistencia de vascular pulmonar de al menos 3 unidades Wood (WU), en contraste con la hipertensión pulmonar postcapilar aislada, en la que la resistencia vascular pulmonar es inferior a 3 WU y la elevación de la presión arterial pulmonar media se debe a la elevación de las presiones de llenado en el lado izquierdo del corazón.

Las diversas formas de hipertensión pulmonar se clasifican en cinco grupos. Esta revisión se centra en la forma relativamente rara de hipertensión arterial pulmonar (grupo 1).

Se ha logrado un enorme progreso en la obtención de una comprensión de los mecanismos, la historia natural y las características genéticas de la hipertensión arterial pulmonar y en el establecimiento de una terapia dirigida. Una apreciación completa de la fisiopatología del síndrome es importante, ya que el diagnóstico requiere una investigación clínica exhaustiva para descartar otras formas más comunes de hipertensión pulmonar, para las cuales el tratamiento de la enfermedad subyacente debe ser el objetivo principal.

La primera descripción anatómica de la hipertensión pulmonar se atribuye a von Romberg.² Sin embargo, es el advenimiento del cateterismo del corazón derecho humano, primero realizado por Forssmann sobre sí mismo en 1929,³ que condujo a una ráfaga de observaciones fisiológicas sobre el corazón y la circulación pulmonar por Cournand y Richards en la década de 1940. Los tres investigadores recibieron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1956 por su trabajo. En su esclarecedora conferencia Nobel, Richards señaló que, como resultado de su trabajo colectivo, “se definieron muchas formas y grados de fallo y se midieron sus respuestas al tratamiento.”⁴

En 1951, Dresdale, discípulo de Cournand y Richards, y sus colegas presentaron la primera serie de casos de pacientes con hipertensión pulmonar de origen desconocido, definida como “hipertensión pulmonar primaria.”⁵  La mayor conciencia de la enfermedad se desarrolló en la década de 1960, después de una epidemia de hipertensión pulmonar primaria que se asoció con el uso del supresor del apetito aminorex.⁶  Este llevó a la Organización Mundial de la Salud a convocar a una primera reunión de expertos en hipertensión en 1973, para estandarizar la nomenclatura clínica y patológica de la hipertensión pulmonar primaria, el primer intento de una clasificación organizada.⁷  

La primera y segunda reunión sobre hipertensión pulmonar fueron separadas por 25 años, pero a partir de entonces el Simposio Mundial sobre Hipertensión Pulmonar (WSPH) se convocó cada 5 años. Las reuniones refinaron aún más la clasificación de la hipertensión pulmonar, con cinco grupos distintos basados en hallazgos clínicos y patológicos similares y respuestas al tratamiento. La hipertensión pulmonar arterial idiopática ha reemplazado el término hipertensión pulmonar primaria, en reconocimiento de las similitudes hemodinámicas y clínicas con otras condiciones que afectan directamente la vasculatura arterial pulmonar y para las cuales la terapia está disponible.

El reconocimiento de que algunas personas tienen una predisposición genética al trastorno (hipertensión arterial pulmonar familiar) condujo al descubrimiento de mutaciones en el gen que codifica el receptor de la proteína morfogenética ósea (BMP) tipo 2 (BMPR2).^8,9 Dado que el 80% de los casos de hipertensión arterial pulmonar y hasta un 20% de los casos esporádicos tienen mutaciones en la línea germinal BMPR2, y dado que se identificaron mutaciones adicionales en varios genes, el término hipertensión arterial pulmonar familiar se cambió posteriormente a hipertensión arterial pulmonar hereditaria.

En las dos primeras décadas de este siglo, surgió una ráfaga de nuevos medicamentos orales, inyectables e inhalados, impulsados ​​por un creciente interés y comprensión de la hipertensión arterial pulmonar. El desarrollo de estos fármacos siguió y se basó en varios estudios bien realizados, controlados con placebo.

La prevalencia de hipertensión pulmonar varía según la clasificación del grupo WSPH. La hipertensión arterial pulmonar (grupo 1) afecta a 25 personas (la mayoría mujeres) por 1 millón de habitantes por año en los países occidentales, con una incidencia anual de 2 a 5 casos por millón.¹⁰

La enfermedad es más grave en hombres de edad avanzada,¹¹ aunque es menos común en esta población, que es más probable que tengan la enfermedad del grupo 2. Para otros grupos en la clasificación de la hipertensión pulmonar, la prevalencia varía según la causa y el estado de la enfermedad, pero es probable que sea muy subestimada en todo el mundo.¹²

Muchas enfermedades generalizadas de los sistemas cardiopulmonares se complican con hipertensión pulmonar, que aumenta considerablemente la morbilidad y mortalidad. Debido a la alta prevalencia de cardiopatías congénitas en todo el mundo, particularmente en los países en desarrollo,¹³ se estima que hay 25 casos de hipertensión arterial pulmonar asociada a cardiopatías congénitas por 1 millón de habitantes en todo el mundo.¹⁴

Las cardiopatías valvulares y del lado izquierdo son mucho más comunes,^15,16 y más de 100 millones de personas pueden tener hipertensión pulmonar debido a una cardiopatía del lado izquierdo (grupo 2) en todo el mundo.

De manera similar, la hipertensión pulmonar complica las enfermedades pulmonares crónicas, como la enfermedad pulmonar obstructiva (carga mundial, >500 millones de casos) y la enfermedad pulmonar intersticial (incidencia estimada, 10 a 70%); la prevalencia aumenta entre los pacientes con enfermedad avanzada.¹⁴ Además, más de 140 millones de personas viven en altitudes elevadas (por encima de los 2500 m),¹⁷ pero la prevalencia de hipertensión pulmonar debido a la hipoxia crónica entre las personas que viven en áreas de gran altitud o personas que se trasladan a tales áreas no está clara.

Además, la hipertensión pulmonar complica las infecciones virales de alta prevalencia (p. ej., infección por el virus de la inmunodeficiencia humana [VIH]) y las enfermedades parasitarias (p. ej., esquistosomiasis), así como las hemoglobinopatías como la enfermedad de células falciformes y la talasemia; por lo tanto, un gran número de pacientes se ven afectados en áreas de bajos y medianos ingresos de África, Asia, y América del Sur y Central.^18,19

Así, se estima que el 1% de la población mundial y hasta el 10% de las personas mayores de 65 años tienen hipertensión pulmonar.¹⁴ Además, el 80 % de estas personas vive en países en desarrollo y, debido al costo prohibitivo,²⁰ falta de medicamentos aprobados, o acceso limitado a apoyo médico y quirúrgico necesario (por ejemplo, para el tratamiento de la hipertensión pulmonar tromboembólica crónica [grupo 4]), es poco probable que reciban tratamiento.^12,14

Las características histológicas de la hipertensión pulmonar arterial son complejas y variables debido a la multiplicidad de enfermedades subyacentes.

Sin embargo, hay características patológicas comunes del trastorno, como la remodelación de las tres capas de la vasculatura pulmonar distal, que implica el crecimiento descontrolado de células endoteliales y del músculo liso y los fibroblastos,²² e infiltración de células inflamatorias,²³ que afecta principalmente a los vasos precapilares con un calibre de 50 a 500 μm. También hay extensión de la capa de células de músculo liso para los capilares distales típicamente no muscularizados.

Los vasos pos capilares con remodelación venosa similar pueden estar involucrados en síndromes específicos, como enfermedades venooclusivas pulmonares y hemangiomatosis capilares pulmonares, hipertensión arterial pulmonar asociada a esclerodermia,²⁴ hipertensión pulmonar tromboembólica crónica²⁵ y enfermedades cardíacas del grupo 2 en las que la remodelación vascular puede comenzar en el compartimiento poscapilar.²⁶ En la trombosis in situ que afecta a pequeñas arterias musculares se ha reconocido durante mucho tiempo²² que se debe a la activación plaquetaria y a la pérdida de la integridad endotelial.²⁷

Estos cambios dan como resultado un estrechamiento luminal u obliteración completa de pequeños vasos. Lesiones plexiformes, que pueden surgir de anastomosis que involucran arterias bronquiales o vasa vasorum que penetran la estructura de la pared de los vasos pulmonares,²⁸ son características comunes de la hipertensión arterial pulmonar.

Los eventos que conducen a graves remodelaciones no han sido claramente identificados, aunque la disfunción endotelial inducida por esfuerzo, hipoxia, fenómenos autoinmunes, infecciones virales, drogas y toxinas, o alteraciones genéticas pueden iniciar el proceso de exceso de vasoconstricción, inflamación y crecimiento celular descontrolado.²⁷

Los hallazgos de folículos linfoides altamente organizados yuxtapuestos contra lesiones de hipertensión arterial pulmonar, infiltración de linfocitos T y B,²⁹ y marcadores inflamatorios circulantes que se correlacionan con la severidad de la enfermedad,³⁰ combinados con el hecho de que la hipertensión arterial pulmonar a menudo complica las enfermedades autoinmunes o inflamatorias, han prestado credibilidad sustancial a un papel de la inflamación en la patogénesis de la hipertensión arterial pulmonar.^23,31

La función del ventrículo derecho es el principal determinante de los resultados clínicos y la supervivencia entre pacientes con hipertensión pulmonar.³² En respuesta a un aumento de la resistencia de la vascularización pulmonar por un factor de 5 a 10, el ventrículo derecho sufre hipertrofia, dilatación de la cámara, depósito de grasa, fibrosis y cambios metabólicos a medida que progresa la hipertensión pulmonar.³²

La remodelación del ventrículo derecho puede adaptarse, con hipertrofia concéntrica, preservación de la microcirculación miocárdica y fibrosis mínima, o puede ser desadaptativa, con hipertrofia excéntrica, rarefacción microvascular que conduce a un desequilibrio entre la demanda de oxígeno y la fibrosis miocárdica.³² Los mecanismos que conducen a tales cambios, o a la transición entre estos dos estados, siguen siendo mal comprendidos pero pueden implicar angiogénesis alterada, un cambio de la oxidación de la glucosa a la glucólisis y a la oxidación de ácidos grasos, y a la bioenergética mitocondrial alterada.³³

La tecnología de bucle de presión-volumen con un catéter de conductancia de alta fidelidad, el estándar para la evaluación de la función intrínseca del miocardio del ventrículo derecho y el acoplamiento vascular pulmonar-ventricular derecho, es invasivo y requiere experiencia especial.³² Las técnicas sustitutas no invasivas (ecocardiografía o resonancia magnética cardíaca) [RM])^34-36 quedan por validar contra este estándar, aunque predicen resultados.^34,37 Los mecanismos de la disfunción del ventrículo derecho, la falta de tratamientos dirigidos al ventrículo derecho y las brechas restantes en el progreso se han enfatizado recientemente.^32,38

Se atribuyeron mejores fracciones de eyección del ventrículo derecho en mujeres que en hombres libres de enfermedad cardiovascular³⁹ a diferencias de las hormonas sexuales⁴⁰ y a respuestas relacionadas con el sexo a ciertos fármacos (por ejemplo, inhibidores de la fosfodiesterasa y antagonistas de los receptores de endotelina).⁴¹ Sin embargo, se justifica una mayor investigación.

El estudio in vitro de los cardiomiocitos ha proporcionado gran conocimiento de la contractilidad miocárdica intrínseca, que revela un fenotipo hipercontráctil en pacientes con hipertensión arterial pulmonar asociada a cardiopatía idiopática o congénita, ⁴² en marcado contraste con un fenotipo hipocontráctil en pacientes con hipertensión arterial pulmonar asociada a esclerodermia.⁴³ Estos resultados, en correlación con las mediciones in vivo de la contractilidad del ventrículo derecho, pueden explicar los peores resultados clínicos y la supervivencia más corta en este último grupo. Los fundamentos moleculares de estos fenotipos siguen siendo poco estudiados.

Un avance importante ocurrió en 2000, cuando dos grupos independientes^8,9 describieron mutaciones heterocigotas en BMPR2, un miembro de la superfamilia del factor de crecimiento transformante β (TGF-β). Este avance, combinado con los avances en la tecnología genética, como la secuenciación del genoma completo y del exoma completo, ha hecho avanzar sustancialmente la comprensión del papel que juegan ciertos genes en la patogenia de la hipertensión arterial pulmonar.

Las mutaciones de BMPR2 se identifican en aproximadamente el 80 % de los pacientes con hipertensión arterial pulmonar familiar, con penetrancia variable entre hombres y mujeres portadores, y en hasta 20% de los pacientes con enfermedad esporádica. Siguió rápidamente la identificación de mutaciones en ACVRL1 (activina A codificante de receptor tipo II similar a 1 [también conocido como receptor activina-like kinasa 1]) y ENG (endoglina codificante)^44,45 en familias con telangiectasia hemorrágica hereditaria, un síndrome que en ocasiones se complica con hipertensión arterial pulmonar. Tanto ACVRL1 como endoglina participan en la señalización de BMPR-II a través de la dimerización.

Los análisis adicionales de grandes cohortes de pacientes con hipertensión arterial pulmonar han identificado mutaciones adicionales²¹ en genes que codifican para los factores de transcripción SMAD1, SMAD4 y SMAD9,⁴⁶ parte del complejo BMPR-II de señalización descendente y otros genes en familias que son negativos para las mutaciones de BMPR2,⁴⁷ incluido el gen que codifica la caveolina-1 (CAV1) ⁴⁸ (que sirve para colocalizar los receptores BMP) y el gen que codifica la subfamilia K de canales de potasio, miembro 3 (KCNK3),⁴⁹ que está implicada en el mantenimiento del potencial de membrana y el tono vascular pulmonar.

Mutaciones en TBX4 (codificador T-box factor de transcripción 4), un gen asociado con el síndrome de rótula pequeña,⁵⁰ fueron detectadas en un número de niños con discapacidad intelectual y características distróficas, en algunos de sus padres, y en una pequeña cohorte adicional de adultos con hipertensión arterial pulmonar.⁵⁰ las mutaciones BMPR2 predominan en grandes cohortes.

Otras mutaciones nuevas involucran ATP13A3 (que codifica ATPasa 13A3); SOX17, que codifica SRY-box 17 y es un importante factor de riesgo de hipertensión arterial pulmonar asociada a cardiopatía congénita)⁵¹; AQP1 (que codifica acuaporina 1); y GDF2 (que codifica el factor 2 de diferenciación del crecimiento, también conocido como BMP9).⁴⁷

Se informaron mutaciones bialélicas en EIF2AK4, que codifica el factor de iniciación de la traducción eucariota 2 alfa quinasa 4, en hemangiomatosis capilar pulmonar hereditaria ⁵² y en la enfermedad venooclusiva pulmonar⁵³ y hasta en un 25% de casos esporádicos de estas enfermedades. Más recientemente, se informaron mutaciones germinales de TET2, que codifican la translocación diez-once (tet) de la metilcitosina dioxigenasa 2, una enzima clave en la desmetilación del ADN, en una gran cohorte de pacientes con hipertensión arterial pulmonar.⁵⁴

El papel de la señalización alterada de BMPR-II en la patogénesis de la hipertensión arterial pulmonar no se puede sobreestimar. La mayoría de las mutaciones descubiertas involucran BMPR2 o genes que codifican proteínas que forman complejos o interactúan con BMP o señalización de BMPR-II. La pérdida funcional de BMPR-II conduce a la disfunción endotelial y al equilibrio alterado entre la proliferación y la apoptosis que es característico de la hipertensión arterial pulmonar, lo que explica el creciente interés en la terapia dirigida a aumentar la expresión de BMPR-II55 o los niveles de ligando, como se intenta en modelos preclínicos de administración de BMP9.⁵⁶

Los médicos tienen la obligación ética de informar a los pacientes y sus familias acerca de cualquier condición genética, particularmente en el caso de hipertensión arterial pulmonar idiopática o hereditaria, enfermedad venooclusiva pulmonar o hemangiomatosis capilar pulmonar, e hipertensión arterial pulmonar congénita asociada a enfermedades cardíacas.

Deben considerarese las implicaciones para los miembros de la familia y su descendencia que pueden ser portadores de la mutación, junto con la detección, asesoramiento genético y psicológico por un equipo multidisciplinario de expertos, y la educación del paciente.⁵⁷ Se pueden utilizar varias tecnologías y plataformas asequibles para sondear múltiples genes simultáneamente.

Las pruebas genéticas, que prometen seguir nuestra comprensión de la enfermedad y mejorar la terapia a través de la orientación específica, es una tarea de varias colaboraciones nacionales y estudios internacionales⁵⁸ y la iniciativa patrocinada por los Institutos Nacionales de Salud–  PVDOMICS (Pulmonary Vascular Disease Phenomics).⁵⁹

> Historia y examen físico

Los síntomas de la hipertensión arterial pulmonar son inespecíficos (disnea de esfuerzo, fatiga, dolor torácico y retención de líquidos, así como síncope en casos avanzados), lo que explica un diagnóstico sustancialmente retrasado en muchos casos. La presencia de una enfermedad subyacente, como infección por VIH o enfermedad del hígado o del tejido conjuntivo, o una historia de exposición a drogas o toxinas debe aumentar la sospecha de hipertensión arterial pulmonar.

Un desafío diagnóstico importante es descartar otras formas de hipertensión pulmonar para las cuales el manejo debe centrarse principalmente en la enfermedad subyacente, por lo que es importante considerar factores de riesgo o síntomas de enfermedad del lado izquierdo del corazón o enfermedad pulmonar crónica.

Los hallazgos físicos que sugieren hipertensión pulmonar incluyen un aumento del segundo ruido pulmonar, un soplo de insuficiencia tricuspídea y evidencia de sobrecarga ventricular derecha (p. ej., aumento de la presión venosa yugular y edema de pies). Otros hallazgos podrían sugerir una causa subyacente de hipertensión pulmonar, incluyendo secuelas de enfermedad crónica hepática o trastornos reumatológicos.

> Pruebas de diagnóstico

La ecocardiografía transtorácica (ETT), la prueba de detección individual más importante, proporciona un conjunto de medidas para medir la prevalencia, la causa y la gravedad de la enfermedad. Estas medidas incluyen dilatación de las cámaras del lado derecho; presencia y severidad de la insuficiencia tricuspídea, lo que permite estimar la presión sistólica ventricular derecha; la presencia de derrame pericárdico; y la desviación septal anormal debido al volumen y la presión del ventrículo derecho. La ETT también puede identificar la disfunción sistólica o diastólica ventricular izquierda y las anomalías valvulares, hallazgos que desplazan el enfoque hacia la hipertensión pulmonar del grupo 2.

Además de un hemograma completo y panel metabólico, medición de los títulos de anticuerpos antinucleares y las pruebas serológicas del VIH pueden ayudar a descubrir un trastorno subyacente específico, como como enfermedad del tejido conectivo o enfermedad por VIH, respectivamente. El nivel de péptido natriurético N-terminal sérico, medido como un biomarcador inespecífico del corazón, se puede incorporar en la estratificación de riesgo (ver la discusión a continuación), ya que el valor sigue la gravedad de la hipertensión arterial pulmonar y se puede utilizar para predecir supervivencia.⁶¹

Una radiografía de tórax puede sugerir agrandamiento cardíaco y arterias pulmonares dilatadas, así como anomalías del parénquima pulmonar o de la pared torácica. La tomografía computarizada (TC) de tórax se realiza de forma rutinaria para descartar enfermedad parenquimatosa. Una gammagrafía de ventilación-perfusión sigue siendo fundamental en el algoritmo clínico, ya que la perfusión normal hace que la hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (HPTEC) sea un diagnóstico poco probable.

La angiografía por TC de tórax, aunque se considera menos sensible que una gammagrafía de ventilación-perfusión, puede revelar signos de enfermedad tromboembólica crónica como defectos de llenado u opacidades lineales irregulares o en forma de cuña de trombos anteriores. También ayuda a determinar la accesibilidad quirúrgica de las lesiones y puede descartar otros diagnósticos (p. ej., estenosis de la arteria pulmonar o tumor y mediastinitis fibrosante).

Las pruebas de función pulmonar pueden sugerir enfermedad pulmonar obstructiva o restrictiva. La capacidad de difusión de monóxido de carbono de los pulmones en una sola respiración, que normalmente está disminuida en la hipertensión arterial pulmonar, puede incorporarse junto con otros hallazgos clínicos y hallazgos de TTE (agrandamiento de la aurícula derecha y velocidad de regurgitación tricuspídea), en un algoritmo basado en la evidencia para detectar hipertensión en pacientes asintomáticos con espectro de enfermedades de la esclerodermia.⁶² Un electrocardiograma es importante para buscar evidencia de hipertrofia auricular o ventricular, signos de cardiopatía isquémica o arritmias.

La RM cardíaca es el estándar para la evaluación ventricular derecha porque proporciona mediciones precisas de la anatomía y el volumen, la masa, la función y el flujo de la cámara cardíaca, así como la perfusión miocárdica. ³⁸ No está ampliamente disponible, se usa cada vez más en centros con experiencia en el diagnóstico y manejo de hipertensión pulmonar. Otras técnicas de imagen avanzadas que permanecen en el campo de la investigación incluyen la ecocardiografía tridimensional, la resonancia magnética de flujo tetradimensional y la tomografía por emisión de positrones, que puede proporcionar información única en la actividad metabólica del ventrículo derecho.⁶³

> Hemodinámica

Se requiere cateterismo del corazón derecho para el diagnóstico de hipertensión arterial pulmonar para evaluar directamente la hemodinámica pulmonar y el gasto cardíaco y calcular la resistencia vascular pulmonar. Este es un paso necesario en el algoritmo de diagnóstico antes del tratamiento.

Es esencial para la confirmación de la presencia y tipo de hipertensión pulmonar (precapilar, poscapilar o combinada) y proporciona medidas esenciales para la estratificación del riesgo. Una evaluación clínica estructurada ayuda a asignar a un paciente a un grupo específico de hipertensión pulmonar, lo cual es fundamental para determinar la terapia adecuada, aunque es cada vez más claro que cualquier paciente puede pertenecer a más de un grupo.

> Estratificación del riesgo

La importancia de la evaluación del riesgo se reconoció temprano en el estudio de la hipertensión arterial pulmonar idiopática, momento en el que el foco se basaba esencialmente en la hemodinámica basal.⁶⁴ Las guías 2015 de la Sociedad Europea de Cardiología–Sociedad Respiratoria Europea (ESC-ERS) para hipertensión pulmonar⁶⁵ destacaron como prioridad creciente la estratificación de los pacientes, en la línea de base y en el seguimiento, en grupos de nivel bajo, intermedio y de alto riesgo en base a una combinación de medidas clínicas, funcionales y hemodinámicas, como una herramienta para la elección de la terapia.

La “tabla de riesgo” de ESC-ERS y otras puntuaciones de riesgo (por ejemplo, la calculadora de puntuaciones de riego REVEAL⁶⁶ [Registro para la Evaluación Temprana y el Manejo de la Enfermedad de HAP a largo plazo] han sido exitosamente utilizadas para evaluar la supervivencia en análisis retrospectivos de datos de registros de hipertensión arterial pulmonar ^67-69 y un análisis post hoc de los datos de un gran ensayo clínico prospectivo.⁷⁰

La capacidad predictiva de los métodos de estratificación se mejora con los algoritmos de aprendizaje automáticos, que revelan una influencia dinámica e interdependiente de múltiples factores de riesgo, evitando así la suposición de que las medidas clínicas limitadas tienen relaciones independientes con un resultado específico.⁷¹

Las medidas básicas de apoyo, un componente constante del tratamiento mucho antes de la disponibilidad de la terapia dirigida, incluyen diuréticos para lograr euvolemia y oxígeno suplementario cuando sea necesario en reposo, durante el sueño o con el ejercicio, para mantener una saturación adecuada de oxígeno en la hemoglobina. La respiración alterada durante el sueño, que puede complicar cualquier forma de trastorno cardiopulmonar, es frecuente entre los pacientes con hipertensión pulmonar precapilar⁷² y debe ser diagnosticada y tratada cuando sea apropiado.

La terapia anticoagulante, una vez recomendada en base de análisis retrospectivos que muestran un beneficio de supervivencia, ^73,74 ahora se recomienda solo para hipertensión arterial pulmonar idiopática (no para otras formas de hipertensión arterial pulmonar, según datos de un registro europeo),⁷⁵ analizando caso por caso y riesgo-beneficio y para la hipertensión pulmonar del grupo 4 (HPTEC), en la que el aumento de la coagulación es una cuestión principal.

 Se recomienda un programa de ejercicio cardiopulmonar en base a un metanálisis de ensayos controlados,⁷⁶ según la tolerancia del paciente. Las vacunas deben mantenerse al día.

Aunque cuatro décadas separaron la descripción clínica inicial de la hipertensión pulmonar y la aprobación de la primera terapia efectiva para la hipertensión arterial pulmonar, basado en un ensayo aleatorizado, no controlado con placebo de prostaciclina en pacientes con “hipertensión pulmonar primaria”,⁷⁷ los últimos 20 años han sido testigos de una serie de ensayos clínicos dirigidos esencialmente a tres vías de señalización identificadas en la hipertensión arterial pulmonar⁷⁸. Estos ensayos establecieron la terapia dirigida actual para la hipertensión arterial pulmonar (grupo 1) y HPTEC (grupo 4).

Los hallazgos no se aplican a otros grupos en la clasificación WSPH, con la excepción de treprostinil inhalado, que ahora está aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para la hipertensión pulmonar asociada con enfermedad pulmonar intersticial (grupo 3) en base de un estudio clínico aleatorizado de fase 3 reciente.⁷⁹ Una evaluación para HPTEC se realiza mejor en centros especializados, donde la terapia definitiva con endarterectomía pulmonar debe ser considerada primero. La terapia médica, la angioplastia pulmonar con globo, o ambos se consideran para pacientes con enfermedad inoperable o hipertensión pulmonar residual después de la endarterectomía.

Ha habido cambios importantes en el diseño de ensayos controlados aleatorios (ECAs) durante aproximadamente la última década. La distancia de caminata de 6 minutos fue el punto final primario en la mayoría de los ECAs iniciales, generalmente con un período de estudio de 12 semanas. Sin embargo, en respuesta a varios llamados a establecer puntos finales más relevantes, ⁸⁰ los ECAs cambiaron a puntos finales compuestos, incluida una combinación de hospitalización, empeoramiento de la hipertensión arterial pulmonar, mortalidad, y escalada de la terapia.

Otro importante cambio en el diseño de los ECAs fue una evaluación de la nueva terapia añadida al tratamiento de fondo para la hipertensión arterial pulmonar o el tratamiento por adelantado combinado en lugar de monoterapia. Estos cambios requirieron la inscripción de muchos más pacientes y más tiempo para llegar a los resultados primarios. Un ejemplo es SERAFÍN (Estudio con un Antagonista del Receptor de Endotelina en Hipertensión Arterial Pulmonar para Mejorar el Resultado Clínico), que reveló la eficacia de macitentan, un antagonista dual del receptor de la endotelina, en la reducción de la primera aparición de un punto final primario compuesto en una población de estudio de más de 700 pacientes con síntomas de hipertensión arterial pulmonar que estaban recibiendo placebo o terapia de fondo (fármacos inhalados u orales, excluyendo otros antagonistas de los receptores de endotelina).⁸¹

Un ECA posterior, el ensayo AMBITION (Ambrisentan y Tadalafil en pacientes con hipertensión arterial pulmonar), comparó la terapia de combinación inicial con dos medicamentos aprobados por la FDA (ambrisentán y tadalafil) con cada fármaco solo en pacientes que no habían recibido tratamiento previo para la hipertensión arterial pulmonar.⁸² El riesgo del punto final primario (el primer evento de falla clínica en un análisis de tiempo hasta el evento) se redujo con terapia de combinación en comparación con la monoterapia con cualquiera de los fármacos.

En estos dos grandes ensayos, sin embargo, el punto final primario fue impulsado predominantemente por la disminución de las tasas de hospitalización (esencialmente debido al empeoramiento de la hipertensión arterial pulmonar), un desenlace clínicamente relevante, ya que el ingreso por insuficiencia ventricular derecha, principal causa de hospitalización entre pacientes con hipertensión arterial pulmonar, presagia muy mal pronóstico.⁸³

A pesar de la falta de un efecto de la terapia de combinación oral sobre la supervivencia en la mayoría de los más recientes grandes ECAs, ^81,82,84 un gran metanálisis de ECAs que evalúan la terapia para la hipertensión arterial pulmonar, con un promedio de 12 a 16 semanas de duración, mostró una reducción significativa en la mortalidad con la terapia en comparación con el placebo,⁸⁵ lo que es consistente con datos obtenidos de grandes registros.^86,87

Están disponibles algoritmos de tratamiento diseñados para guiar la terapia, con recomendaciones de clases y nivel de evidencia de diversas terapias aprobadas para la hipertensión arterial pulmonar, en guías completas.⁶⁵ Los pacientes que tienen vasorreactividad pulmonar (típicamente a óxido nítrico inhalado durante el cateterismo inicial de corazón derecho), basado en criterios estrictos (una reducción en la presión arterial pulmonar media de ≥10 mm Hg, hasta un valor absoluto de ≤ 40 mm Hg, acompañada de un aumento o ningún cambio en el gasto cardíaco), se puede tratar con dosis altas de bloqueadores de los canales de calcio solos, siempre que esta terapia da como resultado una clase funcional I o II de la New York Heart Association (NYHA) con una mejoría hemodinámica mantenida en pruebas repetidas después de al menos 1 año de terapia¹ (logrado en menos del 10% de los pacientes con hipertensión arterial pulmonar idiopática⁸⁸).

En caso de deterioro clínico o pérdida de la vasorreactividad, se debe agregar una terapia específica para la hipertensión arterial pulmonar de acuerdo con los algoritmos aceptados.

La monoterapia se puede utilizar para pacientes con una respuesta positiva a la vasorreactividad aguda y aquellos con una buena respuesta histórica (NYHA clase funcional I o II con mejoría hemodinámica sostenida), pacientes de edad avanzada (>75 años edad) con factores de riesgo importantes para enfermedad cardiaca izquierda (p. ej., hipertensión sistémica, enfermedad de las arterias coronarias o fibrilación auricular), aquellos en los que se sospecha que tienen enfermedad venooclusiva pulmonar o hemangiomatosis capilar pulmonar, pacientes con enfermedad muy leve (clase funcional I de la NYHA y resistencia vascular pulmonar de 3 a 4 WU, con función normal del ventrículo derecho en la ecocardiografía), y los pacientes en quienes la terapia combinada se asocia con un perfil de efectos secundarios inaceptable.⁶⁰

De lo contrario, la mayoría de los pacientes con hipertensión arterial pulmonar se tratan actualmente con una terapia combinada inicial que consta de dos agentes orales, con escalada de dosis dentro de una clase de fármaco cuando es apropiado, o con tratamiento combinado secuencial. Se recomienda la derivación para evaluación para trasplante de pulmón cuando la terapia médica no logra reducir el riesgo a un nivel bajo o intermedio. El papel de la terapia de combinación triple por adelantado en pacientes con hipertensión arterial pulmonar aún no está claro.

Ocasionalmente se considera la septostomía auricular en pacientes con hipertensión arterial pulmonar en etapa terminal o los que esperan un trasplante de pulmón. La septostomía auricular tiene la ventaja de la descarga de la aurícula derecha y el ventrículo derecho y retrasa la insuficiencia ventricular derecha al tiempo que mejora la precarga del ventrículo izquierdo y el gasto cardíaco a costa de una reducción de la oxigenación de derecha a izquierda.

El poder computacional cada vez más sofisticado, combinado con plataformas proteómicas avanzadas⁸⁹ o imágenes, ⁹⁰ ha llevado a técnicas de aprendizaje automático que se pueden utilizar para desarrollar prometedores y potentes herramientas de diagnóstico para hipertensión arterial pulmonar.

La tendencia actual de la investigación a gran escala de biomarcadores y varias otras "-ómicas" (proteómica y genómica) deberían facilitar la caracterización de vías mecanicistas (comunes o distintas) entre los grupos de hipertensión pulmonar) en una moda totalmente agnóstica; la tendencia también debería conducir a la medicina de precisión que tiene en cuenta los factores genéticos, ambientales y de estilo de vida, un proceso similar al que condujo a la terapia actual del cáncer.

Sin embargo, para tener éxito, esto requerirá fuertes esfuerzos de colaboración entre los centros, a nivel nacional e internacional, para crear grandes registros (para fenotipado clínico y de imagen) y biobancos de tejidos, biomarcadores, genética y proteómica. Esto es particularmente importante en el caso de un síndrome raro como la hipertensión arterial pulmonar. Un objetivo realista actual es integrar una clasificación molecular en la clasificación actual, como lo indican estudios de proteómica⁹¹ y de genómica.⁵⁹

De acuerdo con la noción de que la inmunidad desregulada puede desencadenar o contribuir a la patogénesis de la hipertensión pulmonar, se lanzaron recientemente ensayos clínicos dirigidos a vías inmunitarias específicas. Dirigirse a las células B en la hipertensión arterial pulmonar asociada a la esclerodermia pareció beneficiar a un subgrupo de pacientes identificados por análisis de aprendizaje automático de biomarcadores, lo que sugiere un papel potencial como inmunoterapia adyuvante para esta enfermedad. ⁹²

De forma similar, continúa generando interés focalizar en la señalización alterada del factor de crecimiento, a pesar de la advertencia del inhibidor de la tirosina quinasa imatinib, que mostró resultados alentadores en un ensayo de fase 2 pero efectos secundarios graves (es decir, hemorragia subdural) en un ensayo de fase 3, lo que impide la aprobación de la FDA de imatinib para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar.⁹³

Finalmente, un ensayo del inhibidor de la calcineurina FK506,⁹⁴ que se demostró que regula al alza la expresión de BMPRII,⁵⁵ es digno de mención, considerando la importancia de rescatar la señalización de BMPR-II para contrarrestar las vías proliferativas y proinflamatorias del TGF-β.

Del mismo modo, un reciente ensayo clínico de fase 2 mostró que sotatercept (una proteína de fusión de primera clase diseñada para unir el TGF-β activina del ligando) redujo la resistencia vascular pulmonar y los niveles séricos de péptido natriurético tipo B N-terminal y mejoró la capacidad funcional en pacientes con hipertensión arterial pulmonar que estaban recibiendo terapia de fondo.⁹⁵ Este nuevo tratamiento muy prometedor ahora está siendo probado en ensayos clínicos de fase 3.

La presente revisión destaca la importancia de pensar en hipertensión arterial pulmonar en pacientes con síntomas inespecíficos como disnea, fatiga, dolor de pecho y retención de líquidos, sin otra causa asociada.

A su vez, es necesario diagnosticar enfermedades que pueden producir hipertensión pulmonar en forma secundaria como infecciones y enfermedades reumatológicas que lleva a otros enfoques de diagnóstico y tratamiento.

La sospecha temprana permite realizar las pruebas diagnósticas iniciales como el ecocardiograma transtorácico y poder asignar al paciente a un grupo de hipertensión pulmonar, lo que permitirá comenzar con el tratamiento antes de que se presente el deterioro funcional mejorando de esta forma la calidad de vida. Por otro lado, es imprescindible realizar el consejo genético para el paciente y su entorno familiar.

Traducción, resumen y comentario objetivo: Dra. Alejandra Coarasa