Introducción
La hipertensión arterial pulmonar (HAP) es una enfermedad progresiva que se caracteriza por una elevación crónica de la presión arterial pulmonar, lo que lleva con frecuencia a una insuficiencia cardíaca derecha, con el consiguiente aumento de la mortalidad. Si bien se desconoce la patogenia de esta entidad, parecen contribuir diversos factores que generan un estrechamiento u obliteración de la luz de las arteriolas pulmonares, lo que aumenta la resistencia vascular pulmonar.

Los prostanoides, los antagonistas del receptor de endotelina y el sildenafilo (inhibidor de la fosfodiesterasa de tipo 5) constituyen las opciones terapéuticas aprobadas para el tratamiento de la HAP. Estas terapias alivian los síntomas, y mejoran la capacidad para el ejercicio y los resultados clínicos, pero tienen limitaciones asociadas con los sistemas de administración, así como con la necesidad de vigilar los valores de laboratorio o con la implementación de esquemas terapéuticos de dosis frecuentes. Por lo tanto, una terapia por vía oral que se administre una vez por día constituiría un gran avance en el algoritmo terapéutico de la HAP.

Dicha enfermedad está asociada con un deterioro en la liberación de óxido nítrico que se debe, al menos en parte, a la reducción en la expresión de la enzima óxido nítrico sintetasa en el endotelio vascular de las arterias pulmonares.

De esta manera, se reduce la activación de la guanilato-ciclasa soluble en el torrente circulatorio, lo que disminuye la síntesis celular de GMPc. La fosfodiesterasa de tipo 5 inactiva al GMPc en la vasculatura pulmonar y, aparentemente, su expresión se encuentra aumentada en la hipertensión pulmonar. Por lo tanto, la inhibición de esta enzima incrementa los niveles de GMPc, el cual mediaría los efectos antiproliferativos y vasodilatadores del óxido nítrico endógeno.

El sildenafilo mejora la capacidad para el ejercicio y los parámetros hemodinámicos en pacientes con HAP, pero no se ha demostrado que retrase el deterioro clínico, ni se ha evaluado su eficacia o seguridad cuando se combina con bosentán (antagonista del receptor de endotelina). Por su parte, el tadalafilo es un inhibidor selectivo de la fosfodiesterasa de tipo 5 que se administra por vía oral. Ha sido aprobado para el tratamiento de la disfunción eréctil, pero se cuenta con muy escasa información sobre su uso en la HAP.

Sobre la base de esta información, se llevó a cabo un ensayo clínico a doble ciego y controlado con placebo a fin de investigar la eficacia y tolerabilidad de 4 dosis de tadalafilo (2.5, 10, 20 y 40 mg) administradas una vez por día durante 16 semanas en pacientes con HAP, medicados y no medicados con bosentán.
 
Métodos   
Se seleccionaron pacientes con diagnóstico de HAP sintomática de al menos 12 años de edad. Se excluyó a todo paciente con una distancia caminada en 6 minutos inferior a 150 m o mayor de 450 m. Los que se encontraban medicados con una dosis máxima estable de 125 mg de bosentán, 2 veces por día por un mínimo de 12 semanas en el momento de la selección pudieron continuar con este esquema terapéutico, además de sumar la medicación en estudio. En cambio, se prohibió el uso de epoprostenol intravenoso, iloprost intravenoso o inhalatorio y treprostinil subcutáneo.

Se diseñó un estudio de 16 semanas de duración, aleatorizado, a doble ciego, con doble simulación, controlado con placebo y multicéntrico, en el que participaron 84 centros de Canadá, Estados Unidos, Europa y Japón, entre agosto de 2005 y agosto de 2007. Los pacientes fueron distribuidos en forma aleatoria para recibir 1 de 5 tratamientos: tadalafilo en dosis de 2.5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg, o placebo, una vez por día. Los pacientes reclutados en 26 centros participaron en unsubestudio hemodinámico para el cual se obtuvieron parámetros hemodinámicos mediante cateterización cardíaca derecha tanto a nivel basal como a las 16 semanas. Asimismo, los pacientes que completaron las 16 semanas del estudio a doble ciego podían participar en un estudio de extensión a largo plazo, en el que recibieron tadalafilo en dosis de 20 mg (aquellos que estaban recibiendo esta dosis durante el estudio de 16 semanas) o de 40 mg (todos los demás grupos).

El criterio principal de valoración fue el cambio corregido por placebo que se produjo entre el nivel basal y la semana 16 en la distancia caminada en 6 minutos. Como criterios secundarios, se evaluó la clase funcional según la Organización Mundial de la Salud, el tiempo transcurrido hasta el deterioro clínico, el puntaje de disnea de Borg, parámetros de calidad de vida y parámetros hemodinámicos en un subgrupo de pacientes.
 
Resultados
Un total de 405 pacientes fueron distribuidos aleatoriamente en cada uno de los 5 grupos descritos. Las características basales eran similares en los grupos. La mayoría de los pacientes tenían síntomas de clase funcional II o III, y presentaban una HAP idiopática/hereditaria. El 53% se encontraban en tratamiento con bosentán.

En comparación con el placebo, a la semana 16 el tadalafilo, en dosis de 10, 20 y 40 mg (no de 2.5 mg) mejoró la distancia caminada en 6 minutos de forma dependiente de la dosis. No obstante, en dosis de 40 mg fue la única dosificación que alcanzó el valor preespecificado de significación estadística (p < 0.01). El efecto promedio del tratamiento corregido por placebo en los 392 pacientes que contaban con evaluaciones posbasales fue de 14 m para los que recibieron 2.5 mg de tadalafilo, 20 m para los que recibieron 10 mg, 27 m para los medicados con 20 mg y 33 m para los tratados con 40 mg del fármaco en estudio.

El tadalafilo en dosis de 40 mg mejoró significativamente la distancia caminada en 6 minutos, en comparación con el placebo. El cambio en este parámetro ajustado por placebo fue de 44 m, respecto de 23 m de los pacientes en tratamiento con bosentán. Según la clase funcional, el cambio en la distancia caminada en 6 minutos fue de 24 m en los pacientes con clase funcional I y II, y de 36 m en aquellos con clase funcional III y IV. Asimismo, no se observaron diferencias significativas en la proporción de pacientes que mejoraron o empeoraron la clase funcional con el tratamiento con tadalafilo en comparación con placebo.

El tiempo transcurrido hasta que se produjo un deterioro clínico mejoró significativamente en el grupo medicado con 40 mg de tadalafilo. A su vez, la incidencia de deterioro clínico se redujo en el grupo que recibió 40 mg. Las tasas de hospitalización y de deterioro de la clase funcional también resultaron ser más bajas en dicho grupo que en el grupo placebo.

Los cambios en la escala de disnea de Borg no difirieron entre los pacientes tratados con tadalafilo y los asignados a placebo. En cambio, se observaron mejorías significativas entre el nivel basal y la semana 16 en los puntajes de las escalas utilizadas para evaluar la calidad de vida en el grupo medicado con 40 mg de tadalafilo.

En cuanto a los parámetros hemodinámicos (evaluados en 93 pacientes), se observaron mejorías con 20 mg y 40 mg de tadalafilo, respecto del nivel basal, en la presión arterial pulmonar promedio y en la resistencia vascular pulmonar. Además, se observó una mejoría significativa en el índice cardíaco en el grupo medicado con 40 mg de tadalafilo. No se produjeron cambios en la presión arterial sistémica.

En general, el fármaco se toleró bien; los efectos adversos más comunes fueron cefaleas, mialgias y enrojecimiento y, en su mayoría, presentaron una intensidad leve a moderada. Las tasas de interrupción del tratamiento fueron similares en todos los grupos (alrededor del 16%). Un total de 54 pacientes, distribuidos equitativamente entre los grupos, informaron sobre 74 efectos adversos graves, pero sólo 12 se consideraron posiblemente relacionados con el tratamiento.

El 60% de los pacientes que participaron en el estudio de extensión prospectivo a largo plazo recibieron tadalafilo durante al menos 10 meses. Después de 16 semanas de tratamiento, el cambio promedio desde el nivel basal en la distancia caminada en 6 minutos fue de 37 m; a las 44 semanas, este valor fue de 38 m.
 
Discusión y conclusión
Los resultados del presente trabajo han demostrado que el tadalafilo mejora la capacidad para el ejercicio en pacientes con HAP. El incremento de la distancia caminada corregida en el grupo de pacientes tratados con 40 mg de tadalafilo fue de 33 m, dato que coincide con lo observado en otros estudios que investigaron monoterapias para el tratamiento de la HAP.

El incremento en la distancia caminada obtenido con 40 mg de tadalafilo en pacientes sin tratamiento previo (44 m) fue mayor que el observado en los pacientes tratados con bosentán (23 m), aunque este hecho no fue significativo. Asimismo, el efecto sobre los criterios secundarios obtuvo una tendencia a ser mejor en los pacientes que no recibían otro tratamiento que en aquellos medicados con bosentán. Parece haber un “fenómeno de techo” que limita la mejoría adicional sobre la capacidad para el ejercicio en pacientes que ya se encuentran en tratamiento contra la HAP. A esto debe sumarse el hecho de que los niveles plasmáticos de tadalafilo se reducen si se administra simultáneamente con bosentán debido a una interacción farmacocinética mediada por el citocromo P-450 3A4, lo que reduciría los efectos farmacodinámicos del tadalafilo.

El estudio de extensión sugiere que el efecto beneficioso del tadalafilo sobre la capacidad para el ejercicio dura al menos hasta los 10 meses de tratamiento. No obstante, la proporción de pacientes con mejoría en la clase funcional no difirió entre los grupos.

En el grupo medicado con 40 mg de tadalafilo disminuyó significativamente la incidencia de deterioro clínico. El retraso en ese deterioro se informó con otros tratamientos contra la HAP, tanto combinados como en monoterapia, pero no se observó en el ensayo del sildenafilo. Los motivos de esta diferencia no son claros, aunque podrían relacionarse con discrepancias en el diseño de los estudios.

Por otra parte, la falta de mejoría clínica o significativa en el puntaje de disnea de Borg, a pesar de la mejoría en la capacidad para el ejercicio, también se observó en otros estudios sobre terapias contra la HAP. La mejoría en los índices de calidad de vida demostrada en el presente trabajo también ha sido informada en ensayos previos; en este sentido, es alentador que las mejorías se produjeran sobre una población que incluye una gran proporción de pacientes tratados con bosentán, lo que brinda un factor racional para la implementación de la terapia adicional.
En un subgrupo de pacientes, el tadalafilo demostró mejorar significativamente los parámetros hemodinámicos. La mejoría obtenida es comparable con la observada con otras medicaciones. Dado que las variables hemodinámicas han sido vinculadas a la supervivencia de los pacientes con HAP idiopática/familiar, esta información avala la utilidad clínica del tadalafilo.

De acuerdo con la información obtenida, 40 mg de tadalafilo parece ser la dosis óptima para pacientes con HAP ya que, a diferencia de las dosis más bajas, logró mejorar significativamente la capacidad para el ejercicio, el deterioro clínico, la calidad de vida y los parámetros hemodinámicos, con un perfil de seguridad similar al de las dosis más bajas.
 
En conclusión, el presente estudio demostró la seguridad y la eficacia del tadalafilo para el tratamiento de los pacientes con HAP sintomática. Su perfil favorable, en dosis de 40 mg una vez por día, lo convierte en una opción válida que se agrega a las ya disponibles para el tratamiento de esta enfermedad.

♦ SIIC - Sociedad Iberoamericana de Información Científica