El síndrome de intestino irritable (SII) es un trastorno gastrointestinal funcional crónico frecuente con predominio de dolor o malestar abdominal, vinculado con hábitos intestinales alterados. Se divide en SII con estreñimiento (SII-E), diarrea (SII-D) y la combinación de ambos (SII-M). Hasta el 33% de los pacientes presentan el tipo SII-E, con franco deterioro en su calidad de vida. El dolor abdominal representa el síntoma clínico principal y el más complicado de afrontar. Para su alivio existen pocos tratamientos, por lo que se requieren nuevas herramientas terapéuticas.

La linaclotida, un péptido de 14 aminoácidos, sintético, de baja absorción, es un agonista de la guanilato ciclasa-C (GC-C) relacionado con la guanilina y la uroguanilina, integrantes de la familia de hormonas peptídicas naturales que regulan el

El mecanismo de acción de la linaclotida es idéntico al de la hormona endógena: en modelos con animales aumenta los niveles intra y extracelulares de GMPc al unirse y activar la GC-C ubicada en la superficie luminal de las células epiteliales intestinales, con lo cual induce la secreción de líquidos y acelera el tránsito intestinal.

También posee efectos analgésicos en modelos con animales de dolor visceral. Todas estas propiedades farmacológicas se llevaron a la clínica. En estudios en fase II y III se observó que la linaclotida acelera el tránsito en el colon y alivia el dolor abdominal y la constipación, ya sea crónica e idiopática o producto del SII-E. No obstante, se desconoce el mecanismo exacto.

No existen descripciones anteriores en estudios preclínicos acerca de las acciones antinociceptivas de la guanilina y la uroguanilina, y las propiedades analgésicas de la linaclotida observadas en muchos modelos de dolor visceral no son adjudicables a modificaciones en la distensibilidad del colon.

En el SII, el dolor se debe a una hipersensibilidad mecánica de los aferentes viscerales. Por ello se propuso que la linaclotida y su efector celular, el GMPc, podrían inhibir a los nociceptores del colon.

Se apuntó precisamente a los aferentes nociceptivos de umbral alto en la vía esplácnica, pues suelen responder a niveles perjudiciales de distensión/contracción del colon. También presentan hipersensibilidad e hiperexcitabilidad en modelos de dolor crónico visceral, lo que implica una señalización intensificada de la distensión colorrectal (CRD, por sus siglas en inglés), en la médula espinal toracolumbar.

Los datos previos sugieren que la linaclotida inhibe a los nociceptores del colon in vitro e in vivo y que la eficacia de dicha inhibición es máxima durante la hipersensibilidad visceral crónica (CVH, por sus siglas en inglés). Consecuentemente, un estudio clínico en fase III de 26 semanas indicó que la linaclotida por vía oral aumenta considerablemente la proporción de pacientes con mejoras notables del dolor abdominal en relación con el placebo.

En líneas generales, los datos obtenidos muestran propiedades analgésicas distintivas de la linaclotida y, por ende, un efecto beneficioso sobre los síntomas sensoriales abdominales, más allá de favorecer la frecuencia intestinal. En esta investigación se determinaron los efectos de la linaclotida sobre los aferentes sensoriales colónicos en ratones sanos y con CVH.

Se administró ácido trinitrobencenosulfónico (TNBS) intracolónico en ratones. Luego se observó la resolución de la inflamación e hipersensibilidad mecánica aferente crónica en el colon. Se los llamó ratones CVH.

Se realizaron registros de aferentes esplácnicos de colon de ratones CVH, C57BL/6 sanos o con alelos nulos para GC-C. Se analizaron los nociceptores esplácnicos de umbral alto en preparaciones de colon intactas y en aquellas donde se había removido la mucosa. Los ratones recibieron un enema de suero o bien de linaclotida.

Se llevó a cabo la determinación de la expresión de GC-C mediante la reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa e hibridación in situ.

Se estudió el flujo de GMPc en células intestinales humanas Caco-2 estimuladas con linaclotida en presencia o ausencia del inhibidor del transportador de GMPc probenecid. Se tomaron muestras de las cavidades basolaterales y se determinaron las concentraciones de GMP.

Se evaluó comparativamente la contractilidad mediante estimulación eléctrica del colon en presencia o ausencia de linaclotida u 8-bromo-GMPc permeable a membrana.

Los resultados expuestos se obtuvieron de un ensayo clínico en fase III post hoc, con análisis de eficacia, a doble ciego, con grupos paralelos, controlado con placebo, en 805 pacientes SII-E que recibieron aleatoriamente placebo o 290 µg de linaclotida oral una vez por día durante 26 semanas.

El análisis de eficacia se basó en un criterio de valoración de respuesta parael dolor abdominal, especificado como parte de una variable principal definida como el 30% de mejora con respecto al inicio en el promedio de puntaje del peor dolor abdominal diario.

Se analiza, según los autores sin precedentes, el criterio principal de respuesta al dolor abdominal durante cada una de las 26 semanas de tratamiento mediante la comparación entre los grupos de tratamiento y control.

Se postuló que la linaclotida disminuye el dolor abdominal en el SII-E al inhibir los nociceptores del colon, de manera que resulta más eficaz durante la CVH. En primer lugar, se analizó el efecto de la linaclotida en la mecanosensibilidad de dichos nociceptores en ratones sanos y se observó que su actividad disminuía de manera considerable y dependiente de la dosis.

Luego se evaluó si estos efectos se mantenían o aumentaban durante el dolor visceral crónico típico del SII. Se halló una marcada hipersensibilidad mecánica crónica de los nociceptores del colon en el modelo CVH, que descendía hasta un 63% en presencia de linaclotida, una inhibición que resultó mayor que en los nociceptores sanos.

Por otro lado, se observó también una capacidad inhibitoria dependiente de la dosis de la uroguanilina sobre los nociceptores sanos del colon, un efecto que aumentaba notablemente en la CVH.

Se propuso que la inhibición de estos nociceptores y de la respuesta al dolor in vivo por parte de la linaclotida podría disminuir la señalización de la CRD nociva en la médula espinal toracolumbar.

El pretratamiento con esta droga en ratones CVH luego de la CRD significó una reducción de la señal nociceptiva y la reversión de la hipersensibilidad mecánica visceral crónica in vivo, unos hallazgos coherentes con los obtenidos in vitro e indicadores potenciales de una mejoría del dolor abdominal en los ensayos clínicos sobre el SII-E.

Con respecto al sitio y mecanismo de acción de la linaclotida, se encontró una abundante expresión de la GC-C dentro del tracto gastrointestinal, mayormente en la mucosa del colon.

Según el presente estudio, el efecto antinociceptivo de la linaclotida depende de la activación local de la GC-C en las células epiteliales intestinales y, a su vez, no modifica la contractilidad muscular del colon, mientras el 8-bromo-GMPc permeable a membrana la reduce.

La linaclotida, de muy baja biodisponibilidad sistémica, inhibe a los nociceptores del colon al aumentar el GMPc intracelular previa activación de la GC-C. El GMPc podría actuar como un regulador descendentede los efectos en los nociceptores del colon propios de la linaclotida.

Dicho papel del GMPc extracelular se estudió mediante una línea celular intestinal humana Caco-2, que expresa GC-C. Por estimulación con linaclotida, se observó una importante liberación basolateral extracelular, dependiente del transportador, de GMPc, que disminuía de forma dependiente de la concentración en presencia de probenecid, un hecho que por supuesto también se verificó en registros sobre nociceptores del colon, mediante preparados sin epitelio mucoso de manera de suprimir la fuente de GC-C.

Por lo tanto, el GMPc extracelular proveniente de las células epiteliales intestinales media la inhibición de los nociceptores del colon por linaclotida.

Este estudio demostró que la linaclotida oral disminuye el dolor abdominal en pacientes con SII-E: se registró una disminución del dolor abdominal del 30% en relación con el inicio en más de la mitad de los individuos tratados con linaclotida para la semana 3, aumentó al >60% para la semana 7 y se mantuvo en alrededor del 70% durante el resto del tratamiento, en comparación con el placebo.

Este estudio demuestra sin precedentes que la linaclotida reduce el dolor abdominal mediante un mecanismo de acción analgésico directo que consiste en la inhibición de los nociceptores del colon vía GC-C/GMPc extracelular-C. Esto parece indicar que dicha droga actuaría sobre los síntomas sensoriales del abdomen independientemente de la mejora en la frecuencia de movimiento del intestino y su función.

También se halló que la linaclotida inhibe la respuesta mecánica a los nociceptores esplácnicos del colon, que poseen elevados umbrales de activación a los estímulos mecánicos, un hecho relevante pues las terminaciones de estos aferentes están distribuidas a lo largo de todo el colon, expresan numerosos canales y receptores del dolor, y en varios modelos preclínicos de dolor crónico visceral se vuelven mecánicamente hipersensibles e hiperexcitables; estos hallazgos se observan también in vivo.

Curiosamente, estos efectos inhibitorios tanto in vitro como in vivo de la linaclotida son máximos en un modelo de CVH, donde se revierte totalmente la hipersensibilidad mecánica crónica in vitro, y el pretratamiento in vivo disminuye la señalización de CRD nocivas en la médula espinal toracolumbar a niveles normales.

A su vez, se observó que la linaclotida puede revertir la hipersensibilidad visceral inducida en modelos de estrés por falta de agua, restricción aguda y colitis inducida por TNBS. Asimismo, no altera la actividad contráctil del colon en respuesta a la estimulación eléctrica.

Estos hallazgos preclínicos se trasladaron al ensayo clínico en fase III en cuestión: más del 50% de los individuos con SII-E tratados con linaclotida mostraron una disminución del dolor abdominal del 30% en la semana 3, más del 60% en la semana 7 y del 70% de la semana 7 a la semana 26 con respecto a la situación inicial.

La linaclotida inhibe a los nociceptores del colon al actuar sobre las células epiteliales del intestino vía un mecanismo GC-C dependiente. Dicha inhibición disminuye en forma considerable al remover previamente la mucosa del colon tanto en estados saludables o de CVH o en presencia del inhibidor del transportador de GMPc probenecid, como se describe antes.

Se halló también que el GMPc provisto exógenamente inhibe más eficazmente al nociceptor en CVH, aunque a concentraciones mayores que la linaclotida.

No obstante, si se mejora la accesibilidad a las terminaciones nociceptivas, el GMPc exógeno posee una eficacia mayor a menores concentraciones, donde la dependencia de la dosis se observa más.

Por ende, la linaclotida no actúa directamente sobre los nociceptores del colon, sino que se une y activa a la GC-C en la superficie luminal de las células epiteliales intestinales, con el consiguiente aumento de la producción de GMPc intracelular, que luego es transportado a través de la membrana celular epitelial basolateral hacia el espacio submucoso, donde inhibe a los nociceptores de los vasos sanguíneos.

Se postula que el GMPc extracelular modifica la función nociceptora intestinal, aunque son necesarios nuevos estudios para determinar su blanco molecular.

Además de la linaclotida, el agonista endógeno de la GC-C uroguanilina también inhibe a los nociceptores del colon, lo que sugiere una modulación endógena de la señalización sensorial desde el colon vía activación de la GC-C. Se sugiere que las personas con SII-E podrían presentar alteraciones en la vía de señalización de la GC-C, una hipótesis que actualmente es objeto de estudio.

El presente estudió demostró que la linaclotida inhibe a los nociceptores del colon por la vía GC-C. Este resultado permite avanzar en la investigación del impacto de la liberación de los mediadores tales como GMPc desde el epitelio de la mucosa en el tracto gastrointestinal en la percepción visceral.

Asimismo, la disminución del dolor abdominal podría suceder independientemente de la mejora en la función intestinal. Estos descubrimientos avalan el uso de la linaclotida en el tratamiento del dolor crónico abdominal en pacientes con SII-E.

 SIIC- Sociedad Iberoamericana de Información Científica