| Introducción |
La constipación idiopática crónica (CIC) es un trastorno intestinal de tipo funcional que se caracteriza por disminución de la frecuencia de la defecación, materia fecal dura y difícil de evacuar, sensación de evacuación incompleta y con frecuencia, distensión o malestar abdominal. Un 15% de la población general padece síntomas compatibles con CIC y la prevalencia de CIC es mayor en mujeres que en hombres, y aumenta con la edad.
La linaclotida es agonista del receptor de guanilato ciclasa C (GCC) localizado sobre la superficie luminal del epitelio intestinal. La activación de dicho receptor aumenta la síntesis de guanosina monofosfato cíclico (GMPc) lo que resulta en incremento del cloro y bicarbonato luminales y de la secreción de fluido.
En modelos animales, la linaclotida aumentó el tránsito intestinal y redujo la hipersensibilidad visceral. En pacientes con síndrome de intestino irritable con constipación, la linaclotida mejora el dolor abdominal y otros síntomas abdominales, como el malestar y la distensión, y estos efectos pueden relacionarse con la modulación de GMPc de la actividad nerviosa aferente.
En un estudio previo en pacientes con CIC se evaluaron dosis de linaclotida de 72, 145, 290 y 580 µg una vez por día. Todas las dosis fueron bien toleradas y cumplieron el criterio primario de modificación en la frecuencia de movimientos intestinales espontáneos (MIE) en 4 semanas de tratamiento.
Para asegurarse de que todos los pacientes con todos los niveles de gravedad de CIC tienen una opción de dosificación con linaclotida y dado que los pacientes difieren en su respuesta al tratamiento con linaclotida, se eligió la dosis de 72 µg como potencialmente segura y efectiva para pacientes con CIC basado en la eficacia demostrada en el estudio previo mencionado.
Los autores realizaron el presente estudio con el objetivo primario de investigar la eficacia y seguridad de 72 µg de linaclotida administrada una vez por día a pacientes con CIC.
| Métodos |
El estudio fue multicéntrico, aleatorizado, a doble ciego, controlado con placebo, de grupos paralelos y de 12 semanas de duración e incluyó pacientes en 105 centros de Estados Unidos entre octubre de 2014 y agosto de 2015.
Durante el período inicial de 21 días a los pacientes se les realizaron análisis de sangre y orina y se les indicó discontinuar medicaciones no permitidas como anticolinérgicos y opioides durante al menos 14 días (24 horas para antiinflamatorios no esteroides (AINE) tomados por dolor o malestar abdominal y para laxantes) antes de las determinaciones iniciales.
Los pacientes que cumplieron los criterios de inclusión luego ingresaron a un periodo de 14 días en el que informaron síntomas diarios y semanales mediante un sistema de voz de respuesta interactivo (SVRI).
Los pacientes que cumplieron los criterios de elegibilidad fueron luego aleatorizados a linaclotida 72 µg, 145 µg o placebo durante 12 semanas. Los participantes eran pacientes de ambos sexos > 18 años que cumplían los criterios modificados de Roma III para CIC.
Los criterios incluían <3 MIE (en ausencia de laxantes, supositorios o enemas durante las 24 hs previas) por semana y al menos uno de los siguientes síntomas durante > 25% de los MI durante al menos 12 semanas dentro de los 6 meses previos: esfuerzo al defecar, heces duras y sensación de evacuación incompleta.
Además, los pacientes debían informar un promedio < 6 MIE y < 3 MIE completos (MIEC; asociados con sensación de evacuación completa) por semana durante el periodo inicial de 14 días.
Los pacientes debían además demostrar adherencia al SVRI y completar las preguntas en forma adecuada > 10 de 14 días. Los pacientes debían cumplir los requerimientos de las guías de colonoscopía de la Asociación Norteamericana de Gastroenterología.
El criterio de valoración primario fue ser respondedor global de MIEC en 12 semanas, y esto comprendió al paciente que fue respondedor semanal de MIEC por > 9 de 12 semanas. El respondedor semanal de MIEC fue el paciente con una tasa de frecuencia semanal de MIEC > 3 y que aumentó > 1 desde el inicio, basado en un mínimo de 4 SVRI completos para cada semana.
Los criterios de valoración secundarios incluyeron la modificación promedio de 12 semanas en la frecuencia de las heces (frecuencia de MIE y MIEC), consistencia de las heces, dificultad para defecar, distensión abdominal y malestar abdominal.
Otros criterios adicionales incluyeron ser respondedor sostenido de MIEC en 12 semanas, que requería que los pacientes fueran respondedores semanales de MIEC por > 9 de 12 semanas, incluyendo > 3 de al menos 4 semanas (semanas 9 a 12) del período de tratamiento; respondedor de 12 semanas del grado de alivio de los síntomas de constipación, que requería que los pacientes informaran sus síntomas de constipación como algo, considerablemente o completamente aliviados durante las 12 semanas de tratamiento, o considerablemente o completamente aliviados durante al menos 6 de 12 semanas de tratamiento; modificación entre el inicio y las 12 semanas en la gravedad de la constipación y del dolor abdominal; y satisfacción con el tratamiento en la semana 12 y PAC-QOL (Patient Assessment of Constipation-Quality of Life; modificación desde el inicio a la semana 12).
| Resultados |
La mejoría se observó durante la primera semana de tratamiento y se mantuvo durante el estudio
De 2244 pacientes, 1223 fueron aleatorizados y recibieron al menos una dosis de la medicación del estudio. Un total de 1078 pacientes (88.1%) completaron las 12 semanas de tratamiento. La adherencia promedio a la medicación fue > 97%.
Un total de 13.4% de pacientes que recibieron linaclotida 72µg cumplieron el criterio de valoración primario en comparación con 4.7% de pacientes que recibieron placebo.
Estos resultados fueron comparables con la dosis de linaclotida de 145 µg en que 12.4% de los pacientes cumplieron los criterios de respondedor. La respuesta sostenida, definida como el respondedor global de 12 semanas de MIEC más respondedor semanal por > 3 de las 4 semanas de tratamiento finales, fue significativamente mayor en los grupos de linaclotida de 72 y 145 µg en comparación con placebo: 12.4%, 11.2% y 4.7% de los pacientes con linaclotida 72 µg, 145 µg y placebo, respectivamente.
Por 5 de los 6 criterios secundarios, el grupo de linaclotida 72 µg demostró mejoría estadísticamente significativa en comparación con placebo.
El número promedio de MIEC y MIE por semana aumentó durante el tratamiento con linaclotida 72 µg 1.7 y 2.4, respectivamente. El puntaje promedio de consistencia de las heces en el grupo de linaclotida 72 µg fue 3.6, un incremento de 1.7 desde el inicio, en comparación con 3, un incremento de 1.1 desde el inicio para el grupo con placebo.
El grupo de linaclotida 72 µg también presentó modificación de los síntomas abdominales a las 12 semanas en comparación con placebo, incluyendo mejoría en la distensión abdominal y el dolor abdominal.
Para cada uno de estos parámetros, la mejoría se observó durante la primera semana de tratamiento y se mantuvo durante el estudio. Los resultados de la modificación semanal a las 12 semanas de tratamiento para el grupo de linaclotida 145 µg fueron similares al grupo de 72 µg.
Para los criterios secundarios restantes, porcentajes significativamente mayores de pacientes con linaclotida 72 µg cumplieron los criterios de respondedor mensual de MIEC para los meses 1, 2 y 3 de tratamiento, respectivamente, en comparación con los pacientes con placebo.
El análisis de los criterios globales de respondedor de MIEC de 12 semanas en pacientes con CIC menos grave que promediaron > 1 MIE por semana durante el período inicial, también mostró significativamente mayor respuesta para los pacientes con linaclotida 72 µg frente a placebo.
Entre los criterios adicionales, un mayor porcentaje de pacientes en el grupo con linaclotida 72 µg frente a placebo fueron respondedores con alivio de los síntomas de constipación.
Los pacientes con linaclotida 72 µg informaron mejoría en la gravedad de la constipación, dolor abdominal, satisfacción con el tratamiento y puntajes globales de PAC-QOL en comparación con los pacientes con placebo.
Para todos los parámetros de eficacia, los resultados para los pacientes con linaclotida 145 µg fueron similares a los de linaclotida 72 µg, con el grupo de 145 µg con valores numéricos ligeramente mejores que el de 72 µg para los parámetros de modificación respecto del inicio. Entre los grupos de tratamiento, el empleo promedio de medicación de rescate fue < 10% de los días.
Durante las 12 semanas de tratamiento, al menos un efecto adverso relacionado con el tratamiento fue informado por 26.7% de los pacientes en el grupo con placebo, 34.8% en el grupo de linaclotida 72 µg y 35.3% en el grupo de linaclotida 145 µg.
La mayoría de los efectos adversos fueron leves o moderados y se informaron efectos adversos graves para 2.5% de los pacientes con placebo, 2.2% para linaclotida 72 µg y 3.4% para linaclotida 145 µg. Los eventos adversos condujeron a discontinuación del estudio en 0.5%, 2.9% y 4.6% de los pacientes, respectivamente.
El efecto adverso más frecuente fue diarrea, que fue informada en 7% de los pacientes con placebo, 19.2% con linaclotida 72 µg y 22.1% con linaclotida 145 µg.
| Discusión |
En el presente estudio de pacientes con constipación crónica, linaclotida 72 µg una vez por día logró significación estadística para el criterio de valoración primario y 9 de 10 criterios secundarios en comparación con placebo.
La dosis de linaclotida 72 µg también alcanzó significación estadística para el criterio de respuesta sostenida. Los respondedores mensuales de MIEC a linaclotida 72 µg aumentaron numéricamente del mes 1 al 3 y fueron significativamente diferentes de placebo para cada mes.
Los pacientes menos sintomáticos también mostraron respuesta significativa a linaclotida 72 µg en comparación con placebo con respuesta ligeramente superior en comparación con la población general.
Todos los criterios secundarios, con excepción del malestar abdominal, mostraron mejoría estadísticamente significativa con linaclotida 72 µg frente a placebo.
La linaclotida 72 µg demostró eficacia similar a la dosis de 145 µg para los parámetros de respuesta y para los parámetros de modificación entre el inicio y las 12 semanas. No obstante, para algunos de los parámetros de eficacia (frecuencia de MIEC) se observó un efecto ligeramente superior con la dosis de 145 µg que con 72 µg.
De acuerdo con los resultados obtenidos, los autores consideran que los pacientes con constipación más leve o mayor respuesta al agonismo de la GCC pueden obtener beneficio suficiente con la dosis de 72 µg. En forma similar, los pacientes con constipación y síntomas abdominales más graves o menor sensibilidad al agonismo de la GC pueden beneficiarse con la dosis más elevada de 145 µg.
En conclusión, los resultados del presente estudio demuestran que la linaclotida en una dosis diaria de 72 µg durante 12 semanas es segura y bien tolerada en pacientes con CIC de ambos sexos.
SIIC- Sociedad Iberoamericana de Información Científica