El síndrome del intestino irritable (SII) es un trastorno funcional crónico del tracto gastrointestinal, que se caracteriza por dolor o malestar abdominal acompañado por alteraciones en la defecación, que afecta hasta al 15% de las personas residentes en países desarrollados.

Este cuadro se clasifica en cuatro formas, según el tipo de deposición: SII con diarrea, SII con constipación, SII mixto y SII sin subtipo. En pacientes con SII con constipación se observan diversos síntomas abdominales, de gravedad variable, como dolor, malestar, hinchazón, sensación de plenitud y cólicos. La mayor intensidad de estos síntomas se asocia con el aumento del uso en los recursos de salud, peor calidad de vida y menor respuesta a la terapia.

La linaclotida es un péptido agonista de la guanilato ciclasa-C (GC-C), aprobado en los EE.UU. para el tratamiento del SII con constipación y para la constipación idiopática crónica en pacientes adultos, mientras que en Europa fue aprobado para el tratamiento del SII moderado a grave con constipación.

Este fármaco activa la GC-C e induce la generación intracelular de guanosín monofosfato cíclico, compuesto que induce una sucesión de eventos que incluye mayor secreción de líquidos hacia la luz intestinal y la aceleración del tránsito gastrointestinal, además de menor nocicepción visceral.

En ensayos previos se comprobó que la linaclotida mejora los síntomas intestinales y abdominales en pacientes con SII con constipación. Los autores realizaron un análisis poshoc de 2 ensayos clínicos en fase III para evaluar específicamente su efecto sobre los síntomas graves.

Para el presente estudio se utilizaron los datos de 2 ensayos clínicos similares, con diseño multicéntrico, aleatorizado, a doble ciego, controlados con placebo y de grupos paralelos. Inicialmente, los pacientes fueron evaluados por 2 semanas y, luego, recibieron placebo o 290 µg de linaclotida, una vez por día, por 12 semanas, en un estudio, o por 26 semanas, en el otro.

Se incluyeron hombres y mujeres de al menos 18 años, que cumplían los criterios Roma II para SII con constipación y al menos 3.0 puntos de dolor abdominal máximo, con < 5 deposiciones espontáneas (sin el uso de laxantes, enemas o supositorios) y < 3 deposiciones espontáneas completas por semana, durante las 2 semanas de evaluación.

Se solicitó a los pacientes que informaran diariamente los puntajes de los síntomas experimentados, incluidos el peor dolor o malestar abdominal, la hinchazón, la sensación de plenitud abdominal y los cólicos, en una escala de 0 a 10, de la ausencia del síntoma hasta la mayor gravedad, respectivamente. Se consideró que los síntomas eran graves si los puntajes basales eran > 7.0.

Se evaluó el alivio o el empeoramiento de los síntomas (en una escala de 1 a 7, respectivamente, con 4 puntos que indicaran la ausencia de cambios), la satisfacción con el tratamiento (de 1 a 5, de la ausencia de satisfacción a satisfacción alta) y la calidad de vida. Se registraron los efectos adversos informados por los pacientes y se llevaron a cabo exámenes físicos, electrocardiogramas, medición de los signos vitales y pruebas estándares de laboratorio.

Para el análisis estadístico se usó análisis de covariancia y la prueba de Cochran-Mantel-Haenszel.

Se evaluaron 1602 pacientes de los 2 estudios combinados. Los síntomas más frecuentes, con gravedad > 7.0 puntos, fueron la sensación de plenitud y la hinchazón abdominal (44% de los casos para los dos síntomas), seguidos por el malestar abdominal (32%), el dolor (23%) y los cólicos (22%).

Se detectó una superposición considerable en los síntomas, dado que en general los pacientes informaron diversas manifestaciones relacionadas con el trastorno. En el 90% de los participantes se constató hinchazón y sensación de plenitud al mismo tiempo, mientras que el 80% de los sujetos que informaron dolor intenso también presentaron cólicos graves.

Los resultados de eficacia se informaron para tres subpoblaciones: dolor, malestar e hinchazón abdominal, y para cuatro subgrupos con puntajes basales > 7.0 para estos tres síntomas (población por intención de tratar [ITT]).

Las características demográficas fueron similares entre las subpoblaciones, en tanto que en la población ITT la edad fue menor y la proporción de mujeres y sujetos no caucásicos fue mayor. La calidad de vida fue menor en las subpoblaciones con síntomas graves.

El tratamiento con linaclotida se asoció con una media de cambio con respecto a los niveles iniciales de dolor, malestar, hinchazón, plenitud y cólicos abdominales, significativamente mayor luego de 12 semanas, en comparación con el grupo placebo (p < 0.0001). La media de la diferencia en los sujetos tratados con linaclotida fue mayor en las subpoblaciones con síntomas graves.

La linaclotida también fue más eficaz, en cada uno de los síntomas evaluados, en las subpoblaciones con cuadros graves. El 59% a 61% de los pacientes tratados con linaclotida informaron el alivio adecuado de los síntomas graves de SII luego de 12 semanas, en comparación con el 28% a 32% de los sujetos que recibieron placebo (p < 0.0001 en todas las subpoblaciones con cuadros graves), con un número necesario de pacientes a tratar (NNT) de 3.0 a 3.7.

El 73% a 75% de los participantes tratados con linaclotida informaron que los síntomas graves habían cedido levemente, de manera considerable o en forma completa después de 12 semanas de tratamiento, frente al 43% a 47% de los sujetos que recibieron placebo (p < 0.0001), con un NNT de entre 3.2 y 3.8.

El 70% a 77% de los pacientes con SII con síntomas graves, tratados con linaclotida, informaron estar moderadamente, bastante o muy satisfechos con la terapia luego de 12 semanas, en comparación con el 41% a 43% del grupo placebo (p < 0.0001), con un NNT de 2.9 a 3.6.

El análisis de la calidad de vida señaló que el 62% a 68% de los pacientes expuestos a linaclotida respondieron al tratamiento, frente al 45% a 47% de los sujetos que recibieron placebo (p < 0.01), con un NNT de 4.7 a 6.0. Se constataron efectos adversos en el 50% de los pacientes que recibieron linaclotida y placebo.

El más frecuente fue la diarrea, presente en el 18.3% a 19.8% de los primeros y en el 1.6% a 2.1% de los segundos. Las flatulencias fueron otro efecto adverso observado más frecuentemente en los sujetos tratados con el fármaco (4.2% a 5.7%, frente a 1.8% a 2.5% en el grupo placebo).

La proporción de participantes con hinchazón o sensación de plenitud abdominal grave fue mayor en comparación con los pacientes con dolor, malestar o cólicos abdominales graves

La gravedad del SII con constipación depende de varios factores, incluidos los síntomas físicos, los factores psicosociales, las conductas de uso de los recursos de salud y la afectación de la calidad de vida relacionada con la salud.

El dolor y el malestar abdominal se consideran los síntomas más característicos del cuadro pero, en el presente estudio, la proporción de participantes con hinchazón o sensación de plenitud abdominal grave fue mayor en comparación con los pacientes con dolor, malestar o cólicos abdominales graves.

Este hallazgo sugiere que los primeros dos síntomas del SII con constipación ameritan un mayor estudio en la práctica clínica; además, se comprobó que la hinchazón, y no solo el dolor, es un factor importante de predicción de la gravedad de la enfermedad.

Previamente, se informó que en hasta el 35% de los individuos con SII con constipación los síntomas son graves; esto también se comprobó en el presente estudio. Además, es frecuente que en los pacientes afectados se detecte más de un síntoma abdominal grave, que se manifiesta en la superposición de subgrupos del análisis realizado. La causa de este fenómeno reside en que el SII es un trastorno complejo, caracterizado por la combinación de síntomas, que varían en gravedad y con el tiempo.

El uso de linaclotida en pacientes con SII con constipación y más de un síntoma abdominal grave se asoció con la mejoría significativa del dolor, el malestar, la hinchazón, la sensación de plenitud y los cólicos abdominales. En las subpoblaciones con cuadros graves tratadas con linaclotida, la mejoría en los síntomas fue superior en comparación con los pacientes con síntomas leves, con una mayor magnitud de diferencia frente al placebo.

El presente análisis reveló que la administración de linaclotida es una estrategia farmacológica eficaz para el tratamiento de los síntomas graves asociados con SII con constipación. La proporción de participantes con síntomas graves tratados con linaclotida, que informaron mejoría clínicamente importante en la calidad de vida, fue mayor en comparación con el grupo placebo. Además, este fármaco se asoció con alivio adecuado de los síntomas, mayor grado de alivio y mayor satisfacción con el tratamiento, frente a placebo.

Las diferencias en la calidad de vida fueron mayores en los subgrupos de dolor intenso y malestar grave, en comparación con el subgrupo de hinchazón grave, posiblemente porque en los primeros los puntajes de gravedad de la enfermedad fueron mayores, no solo para los síntomas mencionados, sino para todos. Las tasas de efectos adversos fueron similares entre los pacientes que recibieron linaclotida o placebo (aproximadamente, el 50%); la diarrea fue el efecto adverso más frecuentemente informado.

 SIIC- Sociedad Iberoamericana de Información Científica