► Introducción
El síndrome de intestino irritable (SII) es un trastorno gastrointestinal funcional crónico caracterizado por dolor o molestias asociados con defecación alterada. Otros síntomas comunes incluyen flatulencia, urgencia para defecar y tenesmo. Estos síntomas están presentes en aproximadamente el 11% de la población mundial.
El SII se presenta con mayor frecuencia en las mujeres en edad fértil. El SII afecta de manera negativa a la calidad de vida y resulta en una carga financiera significativa por la reducción de la productividad laboral y un mayor uso de recursos.
El diagnóstico de SII se basa en la presencia de síntomas tras excluir una enfermedad orgánica cuando se considere apropiado. En la ausencia de síntomas de alarma (por ejemplo, sangrado rectal, pérdida de peso involuntaria, antecedente familiar de cáncer de colon, etc.), las pruebas complementarias no aumentan la sensibilidad del diagnóstico.
Los criterios actuales Roma III para definir SII requieren la presencia de dolor recurrente o molestias abdominales por al menos 3 días por mes en los últimos 3 meses, asociados con 2 o más de los siguientes síntomas: mejora con la defecación, inicio asociado con un cambio en la frecuencia de la defecación o un cambio en la forma (aspecto) de las heces. Además, existe una subclasificación que se basa en la consistencia predominante de las heces: SII con estreñimiento (SII-E), SII con diarrea (SII-D), SII con patrón mixto (SII-M) y SII no subtipificado (SII-NT).
Los tratamientos farmacológicos actuales están dirigidos, generalmente, a la mejora de uno o más de los síntomas predominantes. En la presente revisión se evaluaron las terapias farmacológicas utilizadas para el tratamiento del SII, de acurdo con las recomendaciones de la American Gastroenterological Association.
► Materiales y métodos
Se analizaron los datos de estudios sobre el tratamiento del SII con el fin de responder a preguntas relevantes sobre el tema. Se incluyeron investigaciones que evaluaran los resultados obtenidos en adultos mayores de 18 años y que contaran con un grupo control. Las intervenciones analizadas fueron linaclotida, lubiprostona, laxante de polietilenglicol, rifaximina, alosetrón, loperamida, antidepresivos tricíclicos, inhibidores de la recaptación de serotonina y antiespasmódicos.
En 2012 la Food and Drug Administration (FDA) definió como respondedor a un sujeto con SII-C cuando se informó tanto una reducción ≥ 30% en los puntajes de dolor abdominal y un aumento ≥ 1 defecación espontánea completa por semana en comparación con el comienzo del estudio, entre las 6 y las 12 semanas de comenzar el tratamiento.
Con respecto al SII-D, la FDA considera como respondedor al participante que informó tanto una reducción ≥ 30% en los puntajes de dolor abdominal como una reducción ≥ 50% en el número de días por semana con al menos una deposición que tiene una consistencia de tipo 6 o 7 según la escala de Bristol. En las investigaciones en las que no se informaba sobre la respuesta en función de la FDA, se consideró el alivio general como un resultado crítico de la eficacia.
Los resultados importantes fueron la respuesta del dolor abdominal, el número de días por semana con al menos una deposición de consistencia 6 o 7 por la escala de Bristol, la mejora en la calidad de vida, la mejora en la consistencia de las heces y la urgencia.
► Resultados
♦ Linaclotida
Se reportó eficacia de la linaclotida en la mejora global de los síntomas del SII en tres ensayos clínicos controlados
Es un agonista de la guanilato-ciclasa. Se informó sobre la eficacia de la linaclotida en la mejora global de los síntomas del SII en tres ensayos clínicos controlados. Un estudio mostró que la respuesta definida en términos de la FDA es clínicamente significativa en pacientes con SII-C, con una excelente especificidad y sensibilidad.
En comparación con el placebo, una mayor proporción de pacientes que recibieron tratamiento con linaclotida informó una mejora en el dolor abdominal. Se observó que el efecto máximo de alivio del dolor abdominal podría tomar hasta 12 semanas.
♦ Lubiprostona
Es un activador de los canales de cloro tipo 2. Los 2 ensayos clínicos aleatorizados, con grupo control y multicéntricos que evaluaron la eficacia de la lubiprostona en dosis de 8 µg dos veces al día en el SII-C se publicaron en 2009. Dado que estos ensayos son anteriores a la definición de la FDA de respuesta para el SII-C, no incluyen como criterio principal de valoración la respuesta según este organismo. Se realizó un análisis post hoc con una definición de respondedor según la FDA modificada, la respuesta del dolor abdominal y la respuesta adecuada del SII.
Aunque hubo un efecto beneficioso de la lubiprostona en los resultados generales y la respuesta del dolor abdominal en comparación con el placebo, las diferencias no fueron clínicamente significativas. Los autores consideran que esto se debió a que se analizó sólo a un subgrupo de pacientes. En comparación con el placebo, el tratamiento con lubiprostona no se asoció con una tasa de respuesta adecuada del SII.
Actualmente se recomiendan dosis más altas de lubiprostona (24 µg dos veces al día) para el estreñimiento crónico idiopático. Esta dosis fue evaluada en un ensayo en fase IIB en sujetos con SII-C. Se observó una mejoría en la gravedad del estreñimiento y la consistencia de las heces. Sin embargo, se verificó un beneficio adicional escaso sobre el dolor y el malestar abdominal a expensas de una mayor incidencia de efectos secundarios, como náuseas y diarrea, en comparación con la dosis de 8 µg dos veces por día. Un estudio de seguridad encontró que la lubiprostona es segura y bien tolerada hasta un máximo de 13 meses de tratamiento.
♦ Laxante de polietilenglicol
El polietilenglicol es un laxante osmótico. En la práctica clínica, el polietilenglicol se utiliza para el estreñimiento crónico y demostró ser eficaz. Sin embargo, no han sido bien estudiados sus efectos sobre los síntomas de SII. En un estudio, el polietilenglicol no mejoró el dolor abdominal en el SII-C. No hay datos suficientes para determinar con seguridad su efecto sobre los síntomas globales. Aunque el polietilenglicol demostró mejorar los síntomas del estreñimiento, se requieren estudios adicionales de mayor tamaño para evaluar adecuadamente la eficacia del polietilenglicol en el SII, en el que el dolor abdominal es un síntoma predominante.
♦ Rifaximina
Tres ensayos clínicos aleatorizados y controlados por placebo apoyan la eficacia de la rifaximina en pacientes con SII-D, pero no pudieron demostrar mejorías clínicamente significativas en todos los síntomas principales asociados con SII-D. La rifaximina se administró sólo durante 14 días y los criterios de valoración primarios y secundarios fueron evaluados durante las 4 semanas que siguieron a la finalización del tratamiento. Los autores consideran que esta situación pudo haber afectado a los resultados.
Un metanálisis informó una mejora de los síntomas generales de SII y la distensión abdominal con rifaximina. También se observó que los estudios con pacientes de mayor edad y con un porcentaje mayor de mujeres tenían tasas de respuesta más altas. La eficacia de la rifaximina puede disminuir con el tiempo y, por lo tanto, puede ser necesario repetir el tratamiento. No se cuenta con datos sobre la eficacia y la seguridad de los tratamientos repetidos con rifaximina. Al momento de la redacción de la presente revisión se encontraba en marcha un ensayo clínico sobre este tema.
♦ Alosetrón
El alosetrón es un antagonista selectivo de los receptores de 5-HT3 que se utiliza para el tratamiento de mujeres con SII-D que no han respondido a la terapia convencional y que presentan síntomas graves. En el 2000 fue retirado del mercado por eventos adversos graves, y en 2009 se permitió su reintroducción con indicaciones restringidas.
El uso de alosetrón produjo mejorías clínicamente significativas, tanto en el alivio general como en la respuesta de dolor abdominal. Por lo tanto, en mujeres con SII-D, en las que predomina el dolor abdominal frecuente o grave y que no han respondido a la terapia convencional, el alosetrón sería un tratamiento adecuado a considerar.
Si bien se demostraron los efectos beneficiosos del alosetrón en pacientes con SII-D, se debe realizar una cuidadosa selección de los pacientes y educarlos sobre los riesgos y los beneficios del fármaco. En los datos de seguimiento de 9 años sobre la seguridad luego de la comercialización de este fármaco, se observó que la incidencia de complicaciones como el estreñimiento ha disminuido, mientras que la de la colitis isquémica se ha mantenido estable.
♦ Loperamida
La loperamida es un agonista de receptores opioides. En dos estudios de pequeño tamaño se observó con el tratamiento con loperamida una falta de efecto beneficioso sobre la mejoría global de los síntomas del SII y en la urgencia defecatoria. Se registró una mejoría significativa en el dolor abdominal y la consistencia de las heces.
La mejora de estos síntomas se produjo entre las semanas 3 y 5 luego de iniciar el tratamiento y no son claros los detalles sobre cómo se produjo dicha mejora. Ambas investigaciones fueron publicadas en 1987 y se llevaron a cabo en un momento en que existía menos orientación sobre la realización de ensayos clínicos de alta calidad.
La loperamida ha demostrado eficacia en la reducción de la diarrea, pero son escasos los estudios que evaluaron su eficacia en el alivio de los síntomas gastrointestinales individuales, como el dolor abdominal. Tampoco está claro si la loperamida debe ser recomendada en el SII-D o también en el SII-M, presumiblemente durante una fase diarreica. Se desconoce la dosis óptima y la frecuencia de administración de la loperamida, por ejemplo, según sea necesario, a diario o después de un cierto número de deposiciones diarreicas.
Esto puede variar entre los pacientes sobre la base de sus patrones de síntomas. La probabilidad de que la eficacia de un fármaco de venta libre para la diarrea sea estudiada en grandes ensayos clínicos del SII es baja. El grupo de trabajo la American Gastroenterological Association planteó una recomendación con nivel de evidencia débil acerca de que la loperamida no sería más eficaz que el placebo en la reducción de los síntomas generales y el dolor abdominal en el SII, pero podría reducir la frecuencia de las deposiciones y mejorar la consistencia de las heces.
Las directrices de la British Society of Gastroenterology consideran que la calidad de los datos sobre el uso de loperamida en el SII-D fue alta, sobre la base de la afirmación de que "es muy poco probable una investigación adicional que cambie el resultado del efecto estimado". Se consideró que el uso de loperamida presenta más beneficios que riesgos.
♦ Antidepresivos tricíclicos
La calidad, en líneas generales, de los estudios que evaluaron el uso de antidepresivos tricíclicos fue considerada como baja. Un metanálisis que incluyó otros ensayos adicionales apoyó el uso de antidepresivos tricíclicos en el SII, en función de la mejoría del dolor abdominal y el puntaje de los síntomas. Estos fármacos pueden tardar varias semanas en actuar. Sus efectos sobre los síntomas del SII parecen ser independientes de sus efectos antidepresivos. En la mayoría de los estudios se evaluaron dosis altas de antidepresivos tricíclicos que no se utilizan con frecuencia en la práctica clínica, aunque en una investigación se informó que una dosis de amitriptilina de 10 mg al acostarse mostró eficacia en pacientes con SII-D.
♦ Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina
Si bien la calidad de los estudios analizados en la presente revisión es baja, el uso de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) no mejora significativamente los síntomas globales ni el dolor abdominal en el SII. Un metanálisis encontró que el tratamiento con estos fármacos tenía un beneficio estadísticamente significativo en los síntomas generales, pero su eficacia puede depender de las características individuales de cada paciente. Sin embargo, este metanálisis no tuvo en cuenta uno de los estudios que se incluyeron en la presente revisión.
Según este análisis la American Gastroenterological Association determinó que existen datos que apoyan la eficacia de los ISRS para el alivio de los síntomas generales y la reducción del dolor abdominal, en comparación con el placebo. No obstante, no se observó una mejora en la calidad de vida. Los ISRS pueden mejorar la percepción de los síntomas generales del SII y los síntomas coexistentes del estado de ánimo. Es posible que los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina puedan tener un efecto mayor sobre el dolor abdominal en el SII, pero se requieren ensayos clínicos para confirmar esta hipótesis.
♦ Antiespasmódicos
Los antiespasmódicos incluyen una amplia gama de terapias farmacológicas que reducen el espasmo del músculo liso del colon. La mayoría ha sido utilizada clínicamente durante muchos años y no ha sido objeto de grandes ensayos multicéntricos rigurosos. Se identificaron 12 antiespasmódicos diferentes en 22 ensayos clínicos aleatorizados con 1 283 pacientes con SII.
Se observó una variación considerable en los antiespasmódicos utilizados entre los ensayos y, en general, la calidad de los estudios fue baja. Sin embargo, se observó una mejoría en los sujetos que utilizaron antiespasmódicos en comparación con el placebo en el alivio general y del dolor abdominal, que en este último caso no fue clínicamente significativo. Se desconoce si los antiespasmódicos son más eficaces en alguno de los subtipos del SII. Se considera que su uso en el SII-C podría ser limitado debido a sus efectos anticolinérgicos. No se cuenta con datos que avalen el uso de antiespasmódicos para el tratamiento de los síntomas posprandiales en el SII.
►Conclusión
En esta revisión se señaló la existencia de evidencia de alto grado para linaclotida, moderado para lubiprostona, rifaximina y alosetrón, y bajo para antidepresivos tricíclicos, ISRS y laxantes de polietilenglicos, y muy bajo para loperamida y antiespasmódicos.
Existe una heterogeneidad significativa entre los estudios publicados, incluso entre aquellos que estudian la misma clase de fármacos. Esto se debe a una serie de factores entre los que se incluye que el SII carece de un biomarcador de diagnóstico, por lo que éste depende de los síntomas. A su vez, los criterios diagnósticos basados en síntomas han evolucionado con el tiempo y, por lo tanto, pueden diferir entre los estudios.
Tampoco existe un criterio de valoración que sea universalmente aceptado para evaluar la respuesta de los tratamientos del SII. Por lo tanto, se han utilizado diferentes variables principales en los ensayos clínicos del SII a través de los años. Desde 2012, la FDA propuso criterios de valoración primarios compuestos para la evaluación de la respuesta al tratamiento del SII-C y el SII-D, aunque sólo unos pocos estudios han instituido este criterio. Otra área en la que existe una brecha en el conocimiento es el SII-M, que es sin duda el de mayor prevalencia de los subtipos de SII, pero el menos caracterizado. Por lo tanto, no existen criterios de valoración principales propuestos o validados para este subtipo.
Los autores consideran que las revisiones proporcionan datos sobre la eficacia del tratamiento y los efectos adversos de una manera estructurada. A su vez, sugieren que los profesionales de la salud deben utilizar esta información como base para guiar la terapia e integrarla con otras informaciones de relevancia clínica, como la preferencia del paciente.
♦ SIIC- Sociedad Iberoamericana de Información Científica