Introducción y objetivos

Los pacientes con síndrome de intestino irritable (SII) presentan dolor y malestar abdominal crónico y recurrente, modificación del ritmo evacuatorio y ansiedad, entre otros síntomas. De acuerdo con la información disponible, la hipervigilancia y la activación ante los estresantes relacionados con los síntomas en pacientes con SII se deberían a un déficit para extinguir las respuestas de miedo condicionado. Esto resultaría en la persistencia sintomática, aun en ausencia de trastornos viscerales.

Según lo observado en pacientes con SII postinfeccioso, puede existir una alteración de los procesos de aprendizaje. En ese caso, el paciente es incapaz de extinguir la asociación entre la actividad gastrointestinal y el dolor abdominal relacionado con la infección aguda, lo cual resulta en hipervigilancia hacia las señales intestinales.

La respuesta al estrés es coordinada principalmente por el factor liberador de corticotrofina (CRF), el cual actúa sobre blancos periféricos y centrales que generan respuestas autonómicas, neuroquímicas y conductuales. La alteración de este sistema se asocia con trastornos psiquiátricos y sensibilidad al estrés. Esto incluye los trastornos de ansiedad y el SII. De acuerdo con la información obtenida en estudios anteriores, un factor importante para lograr una respuesta adecuada a la terapia cognitivo conductual en presencia de SII es la extinción de las respuestas de miedo condicionado hacia las sensaciones y señales gastrointestinales. Los autores del presente estudio propusieron que la cronicidad de los síntomas del SII se vincula con un proceso de aprendizaje emocional.

El presente estudio se llevó a cabo con el objetivo de evaluar el efecto del antagonista de los receptores tipo 1 para CRF (CRF-R1), denominado GW876008, sobre las respuestas cerebrales durante el proceso de adquisición y extinción del miedo condicionado ante el dolor abdominal en mujeres con SII. Dicho efecto fue evaluado mediante resonancia magnética funcional y pruebas de respuesta de conductancia cutánea en mujeres con SII y controles sanos.

Los autores propusieron que las pacientes con SII presentarían una alteración del condicionamiento del miedo y la extinción asociada con un aumento de la respuesta del sistema nervioso simpático y una alteración de la actividad de los circuitos cerebrales relacionados con el miedo. En segundo lugar, se propuso que la administración aguda de GW876008 regula la actividad de las vías mencionadas en pacientes con SII durante la adquisición y la extinción. Esto resultaría en la normalización de la respuesta exacerbada de las pacientes con SII.

Pacientes y métodos

El presente estudio fue aleatorizado, a doble ciego, controlado con placebo y cruzado. Participaron mujeres diestras, de las cuales 14 padecían SII, en tanto que 17 integraron el grupo control. El diagnóstico de SII fue efectuado por profesionales con experiencia en la enfermedad. En la mayoría de las pacientes con SII predominaba la constipación. Ninguna participante padecía trastornos psiquiátricos ni recibía drogas de acción central. Todas las pacientes fueron evaluadas durante la fase folicular del ciclo menstrual.

Luego de una consulta inicial destinada a la detección sistemática y a la familiarización de las pacientes con el estudio, se llevaron a cabo tres evaluaciones separadas por un período aproximado de un mes. Las pacientes fueron distribuidas en forma aleatoria para recibir tratamiento con 20 y 200 mg de GW876008 o placebo.

El experimento llevado a cabo consistió en la aplicación de un paradigma de miedo condicionado compuesto por tres etapas. El estímulo incondicionado fue el dolor aplicado en el cuadrante inferior izquierdo del abdomen, en tanto que el estímulo condicionado fue un indicio visual representado por una luz roja. La primera fase fue la de adquisición e incluyó cinco instancias de presentación del indicio visual seguida por la aplicación de un estimulo abdominal aversivo.

En la segunda fase, el indicio fue seguido por un estímulo aversivo sólo en la mitad de las pruebas, que fueron diez en total. Finalmente, tuvo lugar la etapa de extinción, que consistió en la aplicación de indicios no seguida por la aplicación de un estímulo aversivo. Esta última prueba se realizó cinco veces.

Para aplicar el estímulo incondicionado se utilizaron dos electrodos aplicados en la región abdominal cercana al colon sigmoides. Debido al temor de experimentar dolor en dicha región abdominal, las pacientes presentarían ansiedad anticipatoria e hipervigilancia. La estimulación eléctrica transcutánea se aplicó mediante un estimulador de corriente continua.

Para cada participante se habían definido umbrales de dolor. De acuerdo con la información disponible, la expectativa de dolor abdominal activa el tálamo, la corteza cingulada y la ínsula anterior derecha. Antes de iniciar la prueba de condicionamiento del miedo y aprendizaje, las pacientes fueron expuestas a imágenes de rostros con expresión emocional. Luego tuvo lugar la anticipación o el temor ante la aplicación del estimulo doloroso a nivel abdominal.

Resultados

Las pacientes con SII presentaban un nivel de ansiedad ligeramente superior en comparación con el grupo control, aunque dicha ansiedad de rasgo no se consideró patológica. La respuesta de conductancia cutánea durante la aplicación de la prueba de miedo condicionado y aprendizaje fue significativamente inferior durante la adquisición, en comparación con la extinción. Dicha respuesta fue mayor en el grupo control en comparación con el grupo con SII durante la adquisición, en tanto que fue mayor para las pacientes con SII durante la extinción.

La respuesta de conductancia cutánea fue superior durante el tratamiento farmacológico en comparación con lo observado ante la administración de placebo entre las pacientes con SII. En cambio, en el grupo control se observó una disminución de la respuesta de conductancia cutánea ante el tratamiento farmacológico. Esto resultó en la obtención de diferencias significativas entre ambos grupos.

Durante el período de extinción también se observaron diferencias de respuesta de conductancia cutánea entre el tratamiento con GW876008 y la administración de placebo. Dicha diferencia se vinculó con una disminución de la respuesta de conductancia cutánea durante el tratamiento con GW876008 en comparación con la administración de placebo entre las pacientes con SII. En cambio, el grupo control no mostró diferencias de conductancia cutánea según el tratamiento administrado.

La actividad cerebral difirió significativamente entre los grupos ante la administración de placebo. Durante la etapa de adquisición, las pacientes con SII presentaron un nivel mayor de actividad en la ínsula anterior derecha ventral que se extendió hasta la corteza prefrontal ventrolateral. En cambio, el grupo control presentó un nivel superior de actividad a nivel de la ínsula anterior dorsal bilateral, la ínsula posterior, la corteza cingulada anterior, el tálamo, el mesencéfalo, la región pontina dorsal, el hipocampo, la corteza prefrontal media izquierda, la corteza prefrontal dorsolateral derecha y la corteza prefrontal ventrolateral izquierda.

Durante la extinción se verificó un nivel mayor de actividad en las regiones cerebrales ventrales entre las pacientes con SII en comparación con el grupo control que incluyó la ínsula posterior derecha. Lo mismo se verificó en forma bilateral a nivel de la amígdala, el hipocampo, el hipotálamo, la corteza cingulada anterior pregenual y subgenual, la ínsula anterior derecha, la corteza prefrontal ventrolateral y medial, el mesencéfalo, la región pontina dorsal y el tálamo. En cambio, las integrantes del grupo control presentaron un nivel mayor de actividad bilateral a nivel de la corteza prefrontal dorsolateral. Mientras que el grupo control presentó una desactivación bilateral significativa del tálamo, el grupo con SII presentó activación en dicha región.

En cuanto al efecto del tratamiento con el antagonista CRF-R1 o la administración de placebo durante la adquisición, no se observaron diferencias significativas entre los grupos al administrar 20 mg de GW876008 o placebo. De hecho, la única diferencia entre ambos grupos fue la supresión del mesencéfalo bilateral en el grupo control. Durante la extinción, la administración de 20 mg de GW876008 se asoció con un nivel mayor de supresión a nivel pontino y mesencefálico izquierdo entre las pacientes con SII, en comparación con el grupo control.

Durante la fase de adquisición, el tratamiento con 200 mg de GW876008 suprimió en forma significativa la actividad talámica en ambos grupos y la actividad mesencefálica en las mujeres con SII. De todos modos, los grupos no difirieron significativamente durante la adquisición. En cambio, la administración de 200 mg de GW876008 durante la extinción se asoció con un nivel mayor de supresión de la actividad cerebral en comparación con la administración de placebo entre las pacientes con SII a nivel de la corteza prefrontal medial, la protuberancia, la ínsula anterior izquierda y el hipocampo derecho.

No se observó la supresión de regiones cerebrales en el grupo control en comparación con las pacientes con SII ante la administración de 200 mg de GW876008. Dicha supresión tampoco se verificó al comparar los resultados de la administración de GW876008 frente al placebo en el grupo control en ninguna región cerebral. Finalmente, el análisis del grupo con SII indicó que el empleo de 200 mg de GW876008 generó supresión bilateral de la corteza prefrontal medial, el mesencéfalo, el hipocampo, el tálamo, la ínsula anterior derecha y el tallo cerebral, en comparación con la administración de placebo. No se hallaron diferencias significativas de activación en ninguna región cerebral ante la administración de GW876008 o placebo durante la adquisición o la extinción en ninguno de los grupos.

Discusión

En presencia de SII, la administración de GW876008 suprimió significativamente la actividad cerebral durante la extinción, lo cual se asoció con una disminución de la respuesta de conductancia cutánea. Este tratamiento también tuvo un efecto inhibitorio durante la adquisición en ambos grupos a nivel talámico junto con una disminución de la respuesta de conductancia cutánea en el grupo control y la normalización de dicha respuesta en el grupo con SII. Los efectos observados fueron de magnitud considerable a pesar de la inclusión de una cantidad limitada de participantes.

Los autores sugieren que, si bien la vía de señalización CRF/CRF-R1 está implicada en los procesos de adquisición y extinción del miedo en presencia o ausencia de SII, su participación durante el condicionamiento difiere significativamente entre los grupos. Concretamente, dicha participación es mayor en pacientes con SII durante la extinción, lo cual indica que la alteración del aprendizaje emocional se relaciona con una regulación positiva del sistema CRF/CRF-R1.

La aplicación del estimulo incondicionado se asoció con un nivel mayor de activación de los circuitos neurales implicados en la adquisición y la expresión del miedo condicionado en el grupo control. Esto se asoció con una respuesta de conductancia cutánea superior. Es posible que las pacientes con SII presenten respuestas de condicionamiento de miedo preexistentes, lo cual resultaría en la activación de menos regiones cerebrales y en la aparición de respuestas autonómicas menores en comparación con el grupo control. Las pacientes con SII presentaron un nivel significativamente superior de activación en comparación con el grupo control a nivel de la ínsula anterior derecha durante la adquisición. Dicha región cerebral se activa ante el aumento de la incertidumbre y la presencia de señales anticipatorios vinculadas con el miedo condicionado. Puede sugerirse que las pacientes con SII presentan una respuesta exagerada en presencia de señales anticipatorias que indican un resultado incierto.

Durante la extinción las pacientes presentaron un nivel mayor de actividad cerebral en regiones implicadas en la extinción del aprendizaje en comparación con el grupo control, lo cual se asoció con un nivel mayor de respuesta de conductancia cutánea. En consecuencia, se sugiere que la cronicidad sintomática en pacientes con SII se vincula con la alteración de los mecanismos de extinción del miedo.

Respecto del efecto del tratamiento farmacológico, la administración de GW876008 en dosis bajas no se asoció con diferencias significativas de actividad cerebral regional entre ambos grupos durante la adquisición. En cambio, la administración de dosis mayores suprimió en forma significativa la actividad talámica en ambos grupos. Durante la extinción, ambas dosis de GW876008 suprimieron la actividad cerebral en la región pontina dorsal en presencia de SII en comparación con lo observado en el grupo control.

La protuberancia dorsal contiene al locus coeruleus, desde donde parten proyecciones noradrenérgicas a regiones implicadas en la extinción y la recompensa como la amígdala, el hipocampo y la corteza prefrontal medial. La atenuación selectiva de la actividad cerebral en pacientes con SII generada por el GW876008 coincide con la alteración de la extinción del aprendizaje y con la hiperactividad de la vía CRF/CRF-R1.

La respuesta de conductancia cutánea ante la administración de placebo fue mayor en el grupo control durante la adquisición en comparación con el grupo con SII. Esto podría deberse a que las pacientes con SII poseen aprendizajes y circuitos de condicionamiento del miedo adquiridos con anterioridad que generan una disminución de la respuesta de conductancia cutánea.

Por el contrario, durante la extinción se observó una respuesta de conductancia cutánea significativamente superior entre las pacientes con SII, lo cual reflejaría un déficit para extinguir la actividad del sistema nervioso simpático. En coincidencia, la administración del antagonista GW876008 en dosis bajas o elevadas durante la extinción inhibió la hiperactividad simpática en las pacientes. Esto no se observó en el grupo control. Es posible que la cronicidad de los síntomas de SII se deba a la sensibilización del eje HHS ante la exposición reiterada al estrés. Dicha sensibilización podría estar mediada por el aumento de la expresión del CRF-R1 en el hipotálamo y el núcleo dorsal pontino, estructuras implicadas en el mantenimiento de la conducta relacionada con el estrés y la activación autonómica.

Es posible que el aumento de la señalización de la vía CRF/CRF-R1 en pacientes con SII se vincule con la afectación de la extinción del aprendizaje y la consiguiente hipervigilancia hacia los signos y síntomas gastrointestinales. Según los resultados obtenidos, la afectación del aprendizaje del miedo puede normalizarse mediante la administración de un antagonista selectivo CRF-R1, lo cual tiene consecuencias fisiopatológicas y terapéuticas en caso de SII.

Conclusión

La señalización mediada por el CRF y su unión a los receptores CRF-R1 está implicada en la adquisición del miedo y la extinción del aprendizaje relacionados con la expectativa de dolor abdominal tanto en enfermas con SII y como en individuos sanos. No obstante, en pacientes con SII se observó una hiperactividad de dicho sistema que contribuiría con la respuesta cerebral anormal ante el dolor abdominal potencial.

♦ SIIC - Sociedad Iberoamericana de Información Científica