► Introducción

El síndrome de intestino irritable (SII) es un trastorno funcional gastrointestinal frecuente, que se manifiesta con dolor, molestias abdominales y alteraciones de la función intestinal, recurrentes y de curso prolongado. En Europa tiene una prevalencia estimada del 11.5%. Suele observarse con más frecuencia en pacientes menores de 50 años. En los EE.UU. y Europa predomina en las mujeres, pero en Africa, América del Sur y en el sur de Asia, la distribución es similar en ambos sexos.

Aunque es un trastorno benigno, en algunos pacientes disminuye significativamente la calidad de vida, porque provoca alteraciones en diferentes aspectos de las actividades cotidianas, de manera semejante a lo que sucede con otras enfermedades crónicas, como el asma o la migraña. Es un trastorno en el que se necesitan más opciones de tratamiento que las disponibles actualmente.

El objetivo de los autores fue realizar una revisión de las investigaciones realizadas en relación con el uso de la linaclotida para el tratamiento del SII con constipación (SII-C).

► SII

La fisiopatología del SII no se conoce cabalmente y su tratamiento es sintomático. Una encuesta realizada señaló que el 40% de los enfermos no se encontraba completamente satisfecho con los tratamientos utilizados y un 20% se manifestó insatisfecho con la atención médica recibida para el SII en el año previo; ese nivel de insatisfacción fue superior al observado con los tratamientos de otras enfermedades crónicas, como la migraña, la depresión o la constipación crónica.

Un aspecto característico del SII es la función intestinal alterada. Puede presentarse con constipación (SII-C), diarrea (SII-D) o una combinación de ambos síntomas (SII-M). Un tercio de los pacientes presenta SII-C que, a su vez, es la forma más frecuente entre las mujeres con este síndrome.

Los fármacos utilizados habitualmente no suelen cumplir las condiciones necesarias para el tratamiento de esta enfermedad: lograr el alivio del dolor abdominal y los síntomas asociados con el SII-C, sin efectos adversos compatibles con el tratamiento de una enfermedad benigna.

La mayor parte de las opciones terapéuticas para el SII-C no fueron estudiadas en estudios clínicos aleatorizados; incluyen fibras, agentes que aumentan el volumen, laxantes, antiespasmódicos, antidepresivos y lubiprostona. Las fibras, si bien pueden regular las deposiciones, no alivian el dolor y pueden causar distensión abdominal. Aún no se cuenta con información suficiente sobre la seguridad y la eficacia de los laxantes osmóticos a largo plazo en estos pacientes. Además, los laxantes pueden ser causa de síntomas similares a los provocados por la enfermedad.

Los antiespasmódicos, si bien se indican con frecuencia, no han mostrado eficacia significativa en los estudios clínicos. Los antidepresivos han mejorado los síntomas, pero sus efectos adversos podrían limitar su utilidad. Los inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina parecen más adecuados que los antidepresivos tricíclicos, ya que uno de sus efectos es acelerar el tránsito intestinal.

Con el secretagogo lubiprostona se realizaron estudios clínicos (en fase II y III), con resultados variables sobre el dolor abdominal y el malestar de los pacientes. De los agonistas de los receptores tipo 4 de la 5-hidroxitriptamina (5-HT4), el tegaserod se asoció con efectos adversos cardiovasculares y fue retirado del mercado, y la prucaloprida no fue investigada en pacientes con SII-C.

► Linaclotida

La linaclotida es un péptido sintético formado por 14 aminoácidos, con alta afinidad agonista con la guanilato ciclasa C (GC-C), semejante a las hormonas paracrinas peptídicas guanilina y uroguanilina, activadoras endógenas de la GC-C. Se administra por vía oral. En las células epiteliales del colon se une y activa a la GC-C y actúa por dos mecanismos: la activación de GC-C provoca aumento de las concentraciones intracelulares del segundo mensajero del guanosín monofosfato cíclico (GMPc).

Los mayores niveles de GMPc intracelulares activan el GMPc dependiente de la proteinquinasa II, lo que conduce a la fosforilación y activación del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística. La activación de este regulador da lugar a la secreción de cloruro y bicarbonato y la inhibición de la absorción de sodio; así, aumenta el flujo del agua a nivel intestinal y se acelera el tránsito. Un segundo mecanismo demostrado en modelos animales de dolor abdominal fue la reducción de la hipersensibilidad visceral secundaria al estrés y la inflamación. Este efecto parece estar mediado por la vía GC-C/GMPc extracelular.

En un estudio preclínico se halló que, luego de que la linaclotida activa la GC-C, el GMPc es transportado activamente a través de la membrana del epitelio intestinal y actuaría en la submucosa reduciendo la sensibilidad mecánica de los nociceptores colónicos. Sus acciones parecen selectivas, ya que en los roedores con deficiencia de GC-C ese efecto no se encontró.

In vitro, la linaclotida se mantuvo estable en contacto con un medio similar al gástrico. Luego de la administración por vía oral se metaboliza en el intestino delgado, formando un metabolito activo (péptido con 13 aminoácidos).

Se recomienda su administración al menos 30 minutos antes de la ingestión de alimentos.

Varios estudios de experimentación apoyaron la hipótesis de que los efectos analgésicos de la linaclotida fueron mediados por la secreción de GMPc en las células del epitelio intestinal. Como consecuencia de la baja biodisponibilidad del fármaco administrado por vía oral y la expresión restringida de GC-C, sólo actúa a nivel del aparato digestivo, hecho que también se relacionó con la disminución de la probabilidad de efectos adversos sistémicos.

Los efectos se confirmaron en estudios realizados con voluntarios sanos. Se halló que la eficacia y la tolerabilidad de la linaclotida estuvieron afectadas por el contenido de lípidos de los alimentos. En consecuencia, en la prescripción del fármaco se recomienda su administración al menos 30 minutos antes de la ingestión de alimentos.

En estudios clínicos en fase II en pacientes con la enfermedad se analizó el tránsito gastrointestinal y se evaluaron la eficacia y la seguridad del fármaco durante 12 semanas. Se halló que la linaclotida mejoró el tránsito intestinal y los síntomas abdominales de los enfermos con SII-C.

Se evaluaron diferentes dosis (75 µg a 600 µg una vez por día) y se halló una eficacia significativamente mayor que la del placebo al utilizar dosis entre 300 µg y 600 µg una vez por día, si bien con esta última se verificó una tasa de diarrea superior respecto del empleo de las dosis menores.

En estudios clínicos en fase III se confirmó que los efectos terapéuticos se presentaron en la primera semana de tratamiento en la mayoría de los pacientes. Después de 12 semanas de tratamiento, algunos pacientes tratados con linaclotida fueron aleatorizados nuevamente y recibieron placebo; en ellos, la frecuencia de los movimientos intestinales espontáneos completos disminuyó a niveles similares a los presentados por los participantes del grupo placebo durante la primera parte de la investigación, mientras que los efectos beneficiosos del tratamiento persistieron en los sujetos que continuaron recibiendo linaclotida.

A su vez, los pacientes del primer grupo placebo, que comenzaron a recibir linaclotida, presentaron efectos terapéuticos similares. En ningún grupo se observó un efecto de rebote ante la suspensión del tratamiento con linaclotida.

En relación con la evaluación de la calidad de vida, los resultados fueron significativamente mejores en el grupo de tratamiento con linaclotida respecto del grupo que recibió placebo. Se evaluaron aspectos como la disforia, la imagen corporal, la preocupación por el estado de salud, la evitación de alimentos, los vínculos sociales, la sexualidad y la interferencia con las actividades de la vida diaria.

En los estudios en fase III, la incidencia general de efectos adversos fue levemente superior en los pacientes que recibieron linaclotida respecto de los grupos placebo. Los pacientes refirieron diarrea, dolor abdominal, flatulencia, cefaleas, gastroenteritis viral y distensión abdominal. Los autores señalaron que la diarrea (20% los casos) podría considerarse un efecto terapéutico al aumentar la secreción de fluidos y acelerar el tránsito colónico. En la mayoría de los casos la diarrea fue leve a moderada y se resolvió dentro de los 7 a  10 días.

► Perspectivas en la investigación de la linaclotida

Los investigadores señalaron la necesidad de profundizar el estudio de la eficacia y la seguridad del tratamiento con linaclotida, debido a que el SII-C es una enfermedad crónica y el fármaco debe ser utilizado en forma prolongada. Dos estudios abiertos en fase III, que incluyeron más de 3.300 pacientes con SII-C o constipación crónica que habían participado en estudios previos, se encuentran en etapa de análisis.

Según los autores, la linaclotida demostró eficacia para aliviar la constipación y otros síntomas abdominales e intestinales asociados, como el dolor y el malestar abdominal. En algunos casos, mejoró los síntomas de dolor abdominal en forma independiente del alivio de la constipación, por lo que se propuso evaluar en estudios futuros los efectos de la linaclotida en pacientes con trastornos gastrointestinales funcionales distintos al SII-C y la constipación crónica, como los casos de dolor abdominal funcional o de distensión abdominal funcional.

Como el SII presenta una evolución variable, las investigaciones al respecto deberían estudiar los efectos de la flexibilización del tratamiento con linaclotida, como un régimen intermitente según la necesidad del paciente. Esta conducta también podría ser útil para los enfermos que respondieron bien al tratamiento pero debieron discontinuarlo debido a la diarrea.

La linaclotida parece útil para el tratamiento de la constipación no relacionada con el SII. En los EE.UU. fue aprobada como terapéutica para la constipación crónica en dosis menores, de 145 µg. Recientemente, este agente se relacionó con la supresión de la génesis tumoral intestinal, dado que se evaluó la hipótesis de que los agonistas GC-C podrían ser utilizados para la prevención o el tratamiento del cáncer colorrectal, si bien estas indicaciones aún no fueron evaluadas en ningún estudio clínico.

⇒ Conclusiones

Los autores concluyeron que la linaclotida fue eficaz en el tratamiento de los pacientes con SII-C para disminuir el dolor abdominal, la distensión abdominal y la constipación asociada con la enfermedad. Debido a una baja biodisponibilidad oral, el fármaco parece asociarse con menor riesgo de reacciones adversas sistémicas, dato importante al considerar el curso natural benigno de la enfermedad.

♦ SIIC- Sociedad Iberoamericana de Información Científica