Se estima que un 12% a 15% de la población mundial sufre estreñimiento crónico (EC) y síndrome del intestino irritable (SII) con estreñimiento como síntoma predominante (SII-E), respectivamente. La linaclotida es un péptido de 14 aminoácidos que tiene una mínima absorción.

El fármaco se une y activa la guanilato-ciclasa C en la superficie luminal del epitelio intestinal e induce un incremento de los niveles intracelulares y extracelulares de guanosina-monofosfato cíclico.

El resultado es la mayor secreción luminal de cloro y bicarbonato por el regulador de conductancia transmembrana de la fibrosis quística. En los modelos con animales, la linaclotida también se asoció con una reducción de la nocicepción visceral.

Diversos trabajos clínicos demostraron que la linaclotida es eficaz para el tratamiento de los síntomas intestinales y abdominales en los pacientes con EC y SII-E. Estos resultados motivaron su aprobación para el tratamiento de estos trastornos por parte de la Food and Drug Administration (FDA) de los Estados Unidos.

El objetivo del presente artículo fue realizar una revisión sistemática de los estudios clínicos aleatorizados (ECA) y controlados con placebo que evaluaron los efectos de la linaclotida, respecto del placebo, para el tratamiento del SII-E y el EC.

Mediante metanálisis se estimó la eficacia del fármaco para el alivio de los síntomas abdominales y la función intestinal, como criterios individuales y combinados de valoración.

El metanálisis siguió las pautas PRISMA; los artículos se identificaron a partir de una búsqueda bibliográfica en MEDLINE (desde 1950 hasta la fecha del estudio), EMBASE y Cochrane Central Register of Controlled Trials (hasta octubre de 2012). Se incluyeron ECA destinados a comparar los efectos de la linaclotida en pacientes adultos con SII-E o EC, según los criterios diagnósticos de Roma II o Roma III.

Los ECA debían ser controlados con placebo y a doble ciego, y aportar los datos sobre el número total de sujetos y de pacientes con respuesta en cada brazo.

Las investigaciones debían referir, como criterio principal de valoración, los índices de respuesta o los cambios respecto del inicio en los síntomas intestinales o el dolor abdominal. Se tuvieron en cuenta la edad, el sexo, los criterios diagnósticos aplicados y la duración del tratamiento. El riesgo de sesgo (alto, bajo e intermedio) de valoró con las recomendaciones del grupo Cochrane.

El criterio principal de valoración fue la mejoría, respecto del inicio, de los síntomas intestinales, como las deposiciones intestinales completas y espontáneas (DCE) por semana; o de los síntomas abdominales, como el dolor o la distensión.

Se estimaron los riesgos relativos (RR), con intervalos de confianza del 95% (IC 95%). Los análisis se realizaron en la población con intención de tratamiento (PIT). La heterogeneidad entre los estudios se determinó con el estadístico I2; se aplicaron modelos de efectos aleatorios y se calculó el número necesario para tratar (NNT).

Cuando se analizaron diversas dosis, solo se incluyeron los enfermos que recibieron dosis equivalentes a 145 y 290 µg, aprobadas por la FDA.

Se identificaron 8 ECA, 4 con pacientes con SII-E y, los otros, con enfermos con EC. Los análisis finales se realizaron con 3 trabajos sobre el SII-E y con 3 sobre el EC. Todos los ensayos tuvieron criterios de inclusión (criterios de Roma II o criterios modificados de Roma II para SII-E y EC, respectivamente), diseño e intervenciones similares.

En todos se aportó información sobre la consistencia de las heces; la frecuencia de las deposiciones, y los síntomas abdominales, como el dolor y el malestar.

Los 2 estudios más recientes sobre el SII-E refirieron los nuevos criterios de valoración de la respuesta al tratamiento sugeridos por la FDA, es decir, aumento de una o más DCE por semana y mejoría del 30% o mayor para el promedio semanal de los puntajes del peor dolor abdominal, en comparación con los registros basales, para el 50% de las semanas de tratamiento. Todos los estudios tuvieron riesgo bajo o moderado de sesgo.

En la PIT se incluyeron todos los pacientes asignados a terapia para quienes se dispuso de, por lo menos, una valoración de eficacia posterior a los registros basales; no se incorporaron 11 pacientes.

Se encontró una heterogeneidad mínima o nula para todas las variables de valoración en los estudios sobre el EC, pero una heterogeneidad considerable para las variables de valoración (a excepción de los índices de respuesta en las DCE) en los trabajos sobre el SII-E. Para las estimaciones globales se aplicaron modelos de efectos aleatorios.

Los 3 estudios incluyeron a 2024 pacientes de 44.5 años, en promedio; en 2 ensayos se utilizó linaclotida en dosis de 290 µg y en el restante se evaluaron pacientes asignados a la administración de 75, 150, 300 o 600 µg del fármaco. El tratamiento duró de 4 a 26 semanas. En el estudio con diferentes dosis, solo se incluyeron los enfermos que recibieron 150 o 300 µg de linaclotida, equivalentes a 145 y 290 µg, respectivamente.

Al aplicar la definición de la FDA para el índice de respuesta en las primeras 12 semanas, la linaclotida se asoció con un riesgo relativo (RR) de respuesta de 1.95; IC 95%: 1.30 a 2.94, respecto del placebo; esta estimación global se corresponde con un NNT de 7 (IC 95%: 5 a 11).

Los RR globales para los otros criterios principales de valoración, es decir, el índice de respuesta en las DCE, el dolor abdominal y el criterio combinado, fueron de 3.2 (IC 95%: 2.4 a 4.26), 1.58 (IC 95%: 1.02 a 2.46) y 3.11 (IC 95%: 1.76 a 5.49), en ese orden.

Cuando los datos a las 12 semanas fueron sustituidos por los de la semana 26 referidos en un estudio, se observaron los mismos resultados: RR de la linaclotida, respecto del placebo, según los criterios de valoración propuestos por la FDA, de 1.97 (IC 95%: 1.29 a 3.01) y NNT de 7 (IC 95%: 5 a 12).

El RR global para el índice de respuesta (alivio de los síntomas del SII-E durante el 75% o más de las semanas de tratamiento) fue de 2.07 (IC 95%: 1.65 a 2.6). En la Bristol Stool Form Scale (BSFS), la consistencia de las heces mejoró de 1.8 a 2.3 puntos, en comparación con cambios de 0.6 a 0.7 en los grupos asignados al placebo.

La mejoría en el promedio semanal del día con más dolor abdominal (en escalas de 0 a 10 puntos) fue idéntica en los 2 estudios que analizaron este criterio de valoración, con una disminución de 1.9 puntos en los grupos con linaclotida, en comparación con un descenso de 1.1 puntos en los grupos con placebo. La linaclotida también mejoró el malestar y la distensión abdominal.

Los 3 estudios analizados incluyeron a 1663 pacientes de 46.9 años, en promedio. Dos ensayos consistieron en 3 grupos de estudio en los que se compararon los efectos del placebo y los de la linaclotida en dosis de 290 y 145 µg.

En el trabajo restante se evaluaron dosis crecientes de linaclotida (75, 150, 300 y 600 µg); solo los 2 últimos grupos se incluyeron en el metanálisis por su equivalencia con las dosis de 145 y 290 µg, respectivamente. La terapia se mantuvo durante 4 a 12 semanas.

Para el criterio principal de valoración, es decir, = 3 DCE por semana y un aumento = 1 DCE por semana en = 75% de las semanas, la linaclotida, en dosis de 290 µg, se asoció con un RR global de respuesta de 4.26 (IC 95%: 2.8 a 6.47) respecto del placebo.

Este valor corresponde a un NNT de 7 (IC 95%: 5 a 8). La dosis más baja se relacionó con una eficacia similar, con un RR global de respuesta de 3.80 (IC 95%: 2.20 a 6.55), en comparación con el placebo (NNT = 7; IC 95%: 5 a 12).

Los RR globales de respuesta en cuanto al malestar y la distensión abdominal (mejoría = 0.5 puntos respecto de los valores de inicio, en la escala de 1 a 5 puntos, durante = 50% de las semanas) fueron de 1.66 (IC 95%: 1.34 a 2.08) y de 1.91 (IC 95%: 1.5 a 2.44), respectivamente, para la linaclotida en dosis de 290 µg respecto del placebo. Los resultados para el tratamiento con 145 µg de linaclotida fueron similares.

Con la linaclotida en dosis de 290 µg, la mejoría en la consistencia de las heces fue de 1.7 a 2 puntos en la BSFS, en comparación con 0.4 a 0.6 puntos en los grupos con el placebo. El número de DCE mejoró de 1.8 a 2.9, respecto de 0.5 a 1.3 en los grupos asignados al placebo.

Se registraron efectos adversos graves en el 1.2% de los 1955 pacientes que recibieron linaclotida en dosis de 145 o 290 µg; el índice fue similar al registrado en los grupos asignados al placebo (1.7%). Solo uno de ellos (una probable reacción alérgica) se consideró posiblemente relacionada con la linaclotida.

El efecto adverso más frecuente que apareció durante el tratamiento fue la diarrea; el RR de diarrea fue de 4.72 (IC 95%: 2.81 a 7.93) en los enfermos tratados con 290 µg del fármaco.

El riesgo de diarrea con la linaclotida, en comparación con el placebo, fue más elevado en los pacientes con SII-E que en los enfermos con EC, con RR de 6.63 (IC 95%: 4.4 a 9.99) y 2.84 (IC 95%: 1.78 a 4.54), respectivamente.

En el EC, los RR fueron similares con las 2 dosis: 2.84 (IC 95%: 1.78 a 4.54) y 2.19 (IC 95%: 0.5 a 9.48) para la linaclotida en dosis de 290 y 145 µg, respectivamente. En los 2 estudios más amplios sobre SII-E no se utilizó la dosis más baja de linaclotida.

Los resultados del presente metanálisis demuestran los efectos beneficiosos de la linaclotida, respecto del placebo, en los pacientes con SII-E y EC. Su administración se asoció con una mejoría del criterio principal de valoración sugerido por la FDA, es decir, el alivio sintomático global y de los criterios individuales, como el dolor, el malestar y la distensión abdominales, y la frecuencia y consistencia de las heces.

La linaclotida fue segura y se toleró bien, pero la diarrea fue más frecuente en los pacientes que la recibieron en comparación con los asignados al placebo. Cabe mencionar que en los análisis post hoc la diarrea no disminuyó la satisfacción con el tratamiento en ninguno de los grupos de pacientes.

El RR aumentado de diarrea en los enfermos con SII-E, en comparación con los sujetos con EC, podría obedecer a diferencias en la fisiopatología entre ambas enfermedades.

Es posible que el tratamiento con la dosis más baja se asocie con un riesgo más bajo de diarrea, sin comprometer la eficacia del fármaco, en los enfermos con SII-E. Esta posibilidad deberá ser evaluada en estudios futuros, ya que por el momento las dosis recomendadas de linaclotida son de 290 µg en los enfermos con SII-E y de 145 µg en los pacientes con EC.

Si bien para el reclutamiento de los enfermos se consideraron los criterios de Roma, útiles para distinguir entre ambas situaciones, en la práctica clínica el abordaje de las 2 enfermedades es similar. Los índices de respuesta al placebo fueron semejantes a los referidos en trabajos anteriores sobre el SII:16% a 72%.

Los criterios estrictos de inclusión y exclusión podrían limitar la aplicabilidad de las observaciones a la totalidad de los enfermos con SII-E y EC. Otra desventaja de la revisión fue el número reducido de estudios analizados, a pesar de que en cada uno de ellos se incluyó a un amplio número de pacientes.

En conclusión, los resultados de los estudios a gran escala, de buena calidad metodológica y homogéneos, confirman los beneficios del tratamiento con linaclotida sobre la función intestinal, el dolor abdominal y la evolución global en los pacientes con SII-E y EC.

Además, por su buen perfil de tolerabilidad y seguridad, la linaclotida representa una alternativa muy interesante para el tratamiento de estas enfermedades tan frecuentes.

 SIIC- Sociedad Iberoamericana de Información Científica