| Introducción |
La asociación entre la incidencia del síndrome de vejiga dolorosa (SVD) y el síndrome del intestino irritable (SII), se registra en un porcentaje significativo de pacientes (del 40% al 60%).
En este sentido, se ha postulado que la comunicación cruzada entre los órganos viscerales, vejiga-intestino grueso (colon), se debería a un mecanismo de sensibilización periférica, al arribo de las aferencias sensoriales a una misma localización en el ganglio de la raíz dorsal, la médula espinal o el área de procesamiento en el cerebro, o al aumento en la permeabilidad de sus respectivos epitelios a las moléculas de señalización.
En concordancia, ambos cuadros clínicos son más frecuentes en mujeres y, de acuerdo con diversos estudios, podrían ser controlados por la linaclotida. Este fármaco es un péptido de 14 aminoácidos, agonista de la guanilato cliclasa C (receptor transmembrana ubicado en la superficie luminal de la célula epitelial), que aumenta la secreción de GMPc (guanosín monofosfato cíclico) en la submucosa intestinal, al inducir la activación de la enzima, debido a su estructura similar a las hormonas uroguanilina y guanilina.
De esta forma, la linaclotida, mediante la acción del GMPc, inhibe la sensibilización periférica a nivel de los nociceptores en el colon. En este sentido, la capacidad analgésica del fármaco se ha demostrado en un modelo animal de comunicación cruzada entre órganos viscerales, de hiperactividad de los aferentes vesicales inducida por colitis, en el que la linaclotida inhibe la actividad de las fibras sensoriales provenientes de la vejiga en el ganglio de la raíz dorsal.
| Cabe destacar que, en la práctica médica, la linaclotida se prescribe en el control de la constipación idiopática crónica y el SII con predominio de estreñimiento (SII-E). |
La actividad farmacológica observada en modelos con animales consiste en el aumento del tránsito intestinal y la secreción de fluidos, provocado por la activación de la cascada de señalización de la proteína quinasa II dependiente de GMPc y CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator), la cual es mediada por GMPc.
Tanto el SII como el SVD son cuadros clínicos en los cuales el paciente manifiesta dolor; en el primero experimentan dolor abdominal crónico en conjunción con la alteración de los hábitos intestinales (diarrea, constipación o ambas) y, en el SVD, se percibe dolor en el llenado de la vejiga en combinación con la necesidad inmediata y reiterada de orinar.
El objetivo del presente trabajo fue determinar la acción de la linaclotida en un modelo murino de hiperalgesia en el colon y la vejiga urinaria, inducida por la aplicación de sulfato de protamina (SP) en esta última.
| Métodos |
En el presente trabajo se utilizaron ratas Sprague-Dawley (n = 68 hembras ovariectomizadas, de 220 g a 250 g), a las que se les administró linaclotida por vía oral en una dosis diaria de 3 ug/kg (preparada en solución salina) o solución salina (grupo control del fármaco), durante un período de una semana. En el día 6, se extrajo la orina de la vejiga, de manera de aplicar una infusión de SP (solución de 400 ul [1mg de la droga/ml]) por vía transuretral.
Dicha solución se mantuvo en el órgano durante un periodo de 10 min, luego del cual se indujo su vaciado mediante presión en el abdomen bajo y se efectuaron tres lavados con solución salina administrada por el catéter transuretral. Asimismo, se separó un grupo control del procedimiento, en los que se aplicó dicho catéter sin efectuar la infusión de SP.
En el día posterior a este tratamiento, los animales de los diferentes grupos fueron sacrificados y se les extrajo la vejiga y el colon, con el objetivo de estudiar la permeabilidad de sus tejidos, mediante la determinación de la conductancia y la resistencia eléctrica transepitelial (RET) en el ensayo electrofisiológico.
En dicho ensayo, los tejidos del colon y la vejiga se colocaron en cámaras de Ussing modificada y de perfusión para biopsias, respectivamente, en presencia de una solución de Krebs oxigenada, a 37°C. Por otra parte, en animales pertenecientes a los diferentes grupos de análisis, se evaluó la sensibilidad de la vejiga y el colon.
La sensibilidad en la vejiga se estudió por medio de la aplicación de una presión graduada (fuerzas de 0.16 g a 15 g) ejercida por los filamentos de Von Frey en el área superior de la región púbica, de manera que se determinó que los animales respondían al estímulo si se lamían, saltaban o se observaba una retracción aguda del abdomen.
La sensibilidad en el colon se determinó mediante el número de contracciones abdominales, que constituyó la respuesta conductual visceromotora inducida por la distensión isobárica colorrectal, provocada por presiones escalonadas de 0 a 60 mmHg (la presión fue ejercida por medio de un balón de 5 cm colocado en el colon).
Los animales sometidos a dicho experimento fueron sacrificados y se extrajeron las regiones toracolumbar (T10-L1) y lumbosacra (L6-S1) de la médula espinal, para la evaluación inmunohistoquímica de la expresión de pERK, luego de la fijación, crioprotección y corte del tejido en secciones de 10 µm. El anticuerpo utilizado fue anti-fosfo-p44/42 MAPK (Erk1/2) (Thr202/ Tyr204) en concentración 1:400. La detección cromogénica se efectuó mediante la utilización del Betazoid DAB chromogen kit.
En el análisis estadístico se utilizaron el ANOVA de una y dos vías, la pruebas de Bonferroni y de Tukey. Un valor de p < 0.05 fue considerado de significación estadística.
| Resultados |
La linaclotida contrarrestó la sensibilidad aumentada en el colon y la vejiga
De acuerdo con las observaciones efectuadas, la linaclotida, administrada en dosis de importancia clínica, fue eficaz para reducir la sensibilidad aumentada en la vejiga y en el colon, provocada por la infusión de SP en la vejiga, en niveles equivalentes a los observados en animales que no recibieron dicha infusión.
De esta forma, el fármaco disminuyó, de manera significativa, el número de contracciones abdominales registradas en respuesta a la presión ejercida por medio de un balón colocado en el colon, respecto de lo observado en los animales que recibieron solución salina (F [6, 72] = 12.24).
En concordancia, la retracción abdominal alcanzó los niveles observados en animales que no recibieron SP, en respuesta a las fuerzas ejercidas (1 g a 15 g) (dicha retracción se produjo al aplicar fuerzas > 4 g y, se registró una menor retracción, ante estímulos de mayor intensidad (8 y 15 g).
Cabe destacar que la distensión colorrectal indujo la expresión de pERK en las neuronas de la región toracolumbar de la médula espinal, y la linaclotida disminuyó el número de neuronas positivas para dicha proteína fosforilada (el fármaco no afectó el marcado pERK en la región lumbosacra). Por otra parte, si bien la linaclotida fue eficaz para contrarrestar la sensibilidad aumentada en el colon y la vejiga, su acción terapéutica se observó sólo en el control de la permeabilidad del colon.
En este sentido, el incremento significativo en la permeabilidad del colon provocado por la administración de SP en la vejiga, verificado en el aumento en la conductancia (F [2, 39] = 22.1) y la reducción de la RET (F [2, 39] = 25.83), fue inhibido por la linaclotida; esto se manifestó mediante una disminución de la conductancia y un aumento en la RET (F [2, 39] = 8.002 y 0.506, respectivamente).
Sin embargo, la linaclotida no logró reducir la permeabilidad de la vejiga, en la que se registraron valores de conductancia y RET que no presentaban significación estadística, respecto de lo observado en animales que consumieron solución salina.
| Discusión |
La linaclotida, mediante la activación de la guanilato ciclasa C, modula la comunicación cruzada entre la vejiga y el colon
La linaclotida contrarrestó la sensibilidad aumentada en el colon y la vejiga, provocada por una infusión de SP en esta última, lo que muestra la capacidad analgésica de la linaclotida en el contexto de la comunicación cruzada entre ambos órganos.
No obstante, dicho fármaco fue eficaz para reducir el incremento de la permeabilidad de la mucosa sólo en el colon, lo cual permitiría una disminución de la sensibilidad visceral y, por ende, en el número de neuronas positivas para pERK en la región toracolumbar de la médula espinal, lo que se observó en animales tratados con linaclotida.
Es importante mencionar que, de acuerdo con observaciones previas, la presencia de rasgos clínicos compartidos entre el SVD y el SII se debe a la existencia de una intercomunicación entre órganos de los diferentes sistemas, a la cual subyacen alteraciones en la permeabilidad de éstos y en la magnitud de la respuesta a estímulos (sensibilización periférica de nociceptores), mayor actividad en las neuronas de las regiones correspondientes de la médula espinal y, en ciertos casos, procesos de sensibilización central.
| Conclusión |
La linaclotida, mediante la activación de la guanilato ciclasa C, modula la comunicación cruzada entre la vejiga y el colon, observación que permite postular que la capacidad terapéutica del fármaco no se limita al control del SII-E sino que presenta un potencial efecto en el SVD, lo cual debe evaluarse en ensayos clínicos adicionales.
SIIC- Sociedad Iberoamericana de Información Científica