Introducción
| Diversos aspectos culturales, étnicos y ambientales, la edad, la genética, el microbioma, las citoquinas y el sistema nervioso central son algunos de los factores que influyen en la percepción de los síntomas gastrointestinales (GI) crónicos. |
La prevalencia de constipación crónica (CC) en Norteamérica es del 12% al 19%, a diferencia de cifras mucho menores en Japón (2.08% en un estudio).
La linaclotida es un agonista no absorbible de los receptores de guanilato ciclasa C (GCC), cuya activación se asocia con aumento intracelular de guanosín monofosfato cíclico (GMPc). El resultado final es la mayor secreción de cloro, bicarbonato y agua en la luz intestinal.
En los primeros estudios realizados en pacientes de Norteamérica con síndrome de intestino irritable con constipación como síntoma predominante (SII-C), la dosis óptima de linaclotida fue de 0.29 mg/día, en tanto que la dosis óptima en los enfermos con CC fue de 0.145 mg/día.
En cambio, en un estudio japonés de fase II, la dosis óptima de linaclotida en enfermos con SII-C fue de 0.5 mg diarios; el hallazgo se confirmó posteriormente en un trabajo de fase III. Sobre la base de estos datos, la Pharmaceutical and Medical Devices Agency (PMDA) de Japón aprobó la dosis de 0.5 mg diarios de linaclotida como la dosis clínica estándar para el tratamiento de pacientes con SII-C. No obstante, la dosis óptima para enfermos de Japón con CC todavía no se ha determinado.
Los trabajos previos con lubiprostona, un secretagogo intestinal, sugirieron que las dosis óptimas para el tratamiento del SII-C y la CC serían diferentes (16 µg/día y 48 µg/día, respectivamente).
En la actualidad se acepta que el SII-C y la constipación funcional serían trastornos de una misma enfermedad, y no entidades diferentes.
En este escenario, la dosis óptima de linaclotida en los pacientes de Japón con CC podría ser la misma que la recomendada para los pacientes con SII-C, es decir, de 0.5 mg por día. En el presente estudio se buscó identificar si la dosis óptima de linaclotida para el tratamiento de enfermos de Japón con CC es la misma que para los pacientes con SII-C (0.5 mg por día).
Pacientes y métodos
La investigación de fase II, aleatorizada, a doble ciego y controlada con placebo se llevó a cabo entre abril y octubre de 2015 en 50 departamentos de gastroenterología de hospitales y clínicas de Japón.
Se estudiaron hombres y mujeres de 20 a 79 años con CC según los criterios de Roma III para la constipación funcional (menos de tres evacuaciones intestinales por semana en combinación con, al menos, uno de tres criterios adicionales, a saber: heces duras, sensación de evacuación incompleta, dificultad para evacuar (straining), cada uno en al menos el 25% de las deposiciones, durante más de 6 meses). No se incluyeron pacientes con SII-C.
La presencia de enfermedades orgánicas se excluyó por medio de videocolonoscopia o enema de bario de doble contraste, en los enfermos que no habían sido sometidos a alguno de estos estudios en los 5 años previos.
Los participantes debieron reunir los criterios de inclusión durante dos semanas de preinclusión en el estudio, y debían referir menos de 3 evacuaciones intestinales espontáneas (EIE) promedio por semana. La consistencia de las heces se determinó con la Bristol Stool Form Scale (BSFS).
Luego del período de rastreo y de preinclusión, los pacientes fueron asignados a tratamiento con linaclotida (0.0625, 0.125, 0.25 y 0.5 mg una vez por día) o placebo, antes del desayuno, durante 2 semanas. Se determinaron la eficacia, la adhesión a la terapia y los efectos adversos.
Los pacientes completaron planillas diarias que permitieron conocer las características de los movimientos intestinales, por la noche y en el momento de cada evacuación intestinal; algunos de los datos fueron incorporados electrónicamente en la base de datos, con un sistema interactivo que demostró ser confiable y válido en los estudios con pacientes con SII-C.
Los enfermos refirieron la frecuencia de las deposiciones, las características de las heces (BSFS), la intensidad del dolor abdominal y la distensión abdominal y la dificultad para la evacuación en escalas de 5 puntos. Los pacientes reflejaron la sensación de evacuación incompleta en escalas binarias (ausente = 0, presente = 1).
Cada 7 días, los enfermos compararon los síntomas actuales, respecto de los referidos en el período de observación, con escalas de 7 puntos (1 = mejoría completa; 7 = el peor estado posible). La calidad de vida específica por enfermedad se determinó con la versión japonesa del IBS-QOL.
El criterio principal de valoración fue el cambio en la frecuencia de EIE por semana durante la primera semana del período de tratamiento. El índice de respuesta para las EIE y las EIE completas (EIEC), la consistencia de las heces, los síntomas asociados y la calidad de vida fueron criterios secundarios de valoración.
Las comparaciones entre los grupos se realizaron con análisis de covarianza y pruebas de Fisher, según el caso, con nivel de significación estadística de 0.05.
Resultados
Ochenta pacientes fueron asignados a placebo, 82 recibieron linaclotida en dosis de 0.0625 mg (L0.0625), 71 fueron tratados con 0.125 mg (L0.125), 73 fueron asignados a la terapia con 0.25 mg por día (L0.25) y 76 integraron el grupo de terapia con linaclotida en dosis de 0.5 mg por día (L0.5). Un total de 79, 78, 69, 72 y 74 enfermos asignados a placebo, L0.0625, L0.125, L0.25 y L0.5, respectivamente, completaron el estudio.
Las características clínicas y demográficas basales fueron semejantes en todos los grupos; los índices de adhesión a la terapia fueron del 99.91% en el grupo placebo, y del 98.54%, 99.4%, 98.43% y 98.97% en los grupos de L0.0625, L0.125, L0.25 y L0.5, en ese orden. La población para el análisis de la eficacia y la seguridad abarcó 382 pacientes.
El cambio en la frecuencia semanal promedio de EIE durante la primera semana de terapia fue de 1.91 en el grupo placebo y de 3.89, 3.11, 3.87 y 3.85 en los grupos de L0.0625, L0.125, L0.25 y L0.5, respectivamente; las diferencias fueron significativas para todos los grupos de tratamiento activo, respecto del grupo control.
Los cambios en la frecuencia promedio semanal de EIEC, el puntaje total de consistencia de las heces y el puntaje de dificultad para las evacuaciones durante la primera semana mostraron mejoras significativas con la linaclotida, respecto del placebo.
En la segunda semana, el cambio promedio en la frecuencia semanal de EIE y EIEC, el puntaje de consistencia de las heces y el puntaje de dificultad para evacuar en cada grupo de linaclotida fue significativamente superior al registrado en el grupo placebo.
La frecuencia semanal promedio de EIE y EIEC, y los puntajes de las escalas de consistencia de las heces y de gravedad de la constipación favorecieron a todos los grupos de linaclotida, respecto del grupo control, durante las semanas 1 y 2.
En el grupo de L0.5, los índices de respuesta para las EIEC en las semanas 1 y 2 fueron significativamente más altos que los del grupo placebo. Asimismo, en el grupo de L0.5 se registraron mejoras significativas, en comparación con el placebo; los restantes índices de respuesta, incluidos el de EIE, la valoración global del alivio de los síntomas asociados con la CC, la mejoría de las alteraciones de los hábitos intestinales y el alivio de los síntomas abdominales de CC en la semana 1 y la semana 2, fueron significativamente más altos que los observados en el grupo placebo. Sin embargo, la linaclotida no se asoció con mejoras importantes de la distensión abdominal, el dolor y malestar abdominal o la calidad de vida global (IBS-QOL), respecto del placebo.
Se registraron efectos adversos en 3 pacientes (3.8%) del grupo placebo, y 11 enfermos (13.4%), 6 sujetos (8.5%), 9 pacientes (12.3%) y 9 sujetos (11.8%) de los grupos de L0.0625, L0.125, L0.25 y L0.5 mg, respectivamente. La incidencia de diarrea fue considerablemente más alta en los grupos de L0.0625 (7.3%) y L0.25 (8.2%), respecto del grupo placebo (0%).
En cambio, no se registraron diferencias significativas en la frecuencia de diarrea entre los grupos de L0.125 (4.2%) y L0.5 mg (3.9%), en comparación con el grupo control. En todos los casos, la diarrea fue de intensidad leve o moderada; ningún paciente presentó diarrea grave. Un paciente del grupo de L0.0125 presentó un evento de diarrea importante, que remitió con el cese del tratamiento.
Discusión
Los resultados del presente estudio sugieren que el tratamiento con linaclotida es eficaz y seguro en los pacientes con CC, en términos de todos los criterios de valoración.
Las diferencias, respecto del placebo, aparecieron en la primera semana y continuaron durante la totalidad del período de tratamiento. Se confirmó que la linaclotida, en dosis de 0.5 mg por día, es la dosis óptima para los enfermos con CC, al igual que lo es en los pacientes con SII-C de Japón.
De hecho, aunque todas las dosis de linaclotida fueron eficaces en relación con el criterio principal de valoración, el índice de respuesta para las EIEC, el parámetro sugerido por la European Medicines Agency para valorar la eficacia de las drogas para la CC, mejoró más con la dosis de 0.5 mg en la segunda semana de tratamiento. Esta dosis también fue la más eficaz en términos de los cambios en el puntaje de consistencia de las heces.
Todas las dosis de linaclotida analizadas ejercieron efectos secretorios y, de hecho, todas ellas se asociaron con aumento de la frecuencia de EIE.
La eficacia y la seguridad, sin embargo, podrían diferir entre los grupos de tratamiento como consecuencia de la secreción de líquidos y la percepción visceral.
| El fármaco induce activación de las células epiteliales de la mucosa, con producción y liberación de GMPc, el cual induce inhibición de los nociceptores y reducción de la excitabilidad de las neuronas en la médula; el resultado final es la supresión de la percepción visceral. |
A diferencia de los estudios realizados en los Estados Unidos, la dosis más alta de linaclotida, de 0.5 mg, fue la que presentó la mayor eficacia en pacientes de Japón con CC. Las dosis aprobadas en los Estados Unidos son de 0.145 mg y 0.072 mg por día.
Diversos factores explicarían estas diferencias. La dieta puede interferir con la digestión de la droga. Se ha visto que los gérmenes del colon, en especial Bifidobacterium, liberan peptidasas que pueden degradar la linaclotida. Asimismo, los polimorfismos genéticos para los ligandos endógenos del receptor GC-C difieren de una población a otra.
En conclusión, los resultados del presente estudio indican que el tratamiento con linaclotida, en dosis de 0.0625, 0.125, 0.25, y 0.5 mg por día, es eficaz en los pacientes de Japón con CC.
Sin embargo, los mejores resultados se obtuvieron con la dosis de 0.5 mg diarios, la misma que se asocia con la mayor eficacia en los enfermos con SII-C de ese país.
SIIC- Sociedad Iberoamericana de Información Científica