Introducción

La frecuencia estimada del síndrome de intestino irritable (SII), un trastorno gastrointestinal funcional, es cercana a 15% en la población de los Estados Unidos. El SII se clasifica en tres tipos principales según predomine la constipación (SII-C), la diarrea (SII-D) o ambas manifestaciones (SII-mixto).

Independientemente del subtipo de SII, las flatulencias, la sensación de evacuación incompleta y el dolor abdominal son síntomas frecuentes en estos enfermos, y asociados con compromiso considerable de la calidad de vida y la productividad.

No se dispone de una terapia farmacológica de primera línea para el tratamiento de todos los pacientes con SII; en cada caso, el profesional deberá optar por la alternativa asociada con las mayores posibilidades de eficacia. En el presente estudio se resumen las opciones farmacológicas disponibles y en vías de investigación, para el SII. La información se obtuvo a partir de estudios controlados con placebo publicados entre 1973 y 2013; el nivel de evidencia de los trabajos se analizó de manera crítica.

Fármacos actualmente disponibles para el tratamiento del SII (n = 43 estudios)

Lubiprostona
La lubiprostona es un fármaco recientemente aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) de los Estados Unidos, en dosis de 8 µg dos veces por día. Sin embargo, las dosis más altas, de 16, 24 y 48 µg dos veces por día se toleraron bien. La administración de 24 µg dos veces por día mejora todos los síntomas del SII.

Las mejorías se observan a partir del primero o segundo mes de tratamiento, de modo que éste no debe interrumpirse por falta de eficacia hasta después de un mes de tratamiento como mínimo. Los efectos adversos asociados con este fármaco incluyen las náuseas, los vómitos, la diarrea, las flatulencias y el dolor y la distensión abdominal, todos ellos relacionados con la dosis. El fármaco es costoso y no se dispone de estudios a largo plazo.

Linaclotida

La linaclotida ha sido recientemente aprobada por la FDA para el tratamiento del SII-C, en dosis de 290 µg por día. Si bien el uso de 75 y 150 µg diarios alivia algunos síntomas, la dosis ideal sería de 300 µg por día. El fármaco debe ingerirse en ayunas, 30 minutos antes del desayuno.

Las mejoras sintomáticas se observan a partir de la primera semana de tratamiento, una ventaja importante, en comparación con el resto de las medicaciones para el SII. La diarrea, el dolor abdominal y las flatulencias son los efectos adversos más frecuentes. La droga es costosa y no se dispone de estudios a largo plazo.

Rifaximina

La rifaximina fue aprobada por la FDA para el tratamiento de la diarrea del viajero y la encefalopatía hepática, pero no para el SII. Sin embargo, en otros países se aprobó su uso en estos enfermos. Algunos estudios de buena calidad demostraron la eficacia de la rifaximina en el SII, en dosis de 400 mg y 550 mg dos veces por día, o 550 mg tres veces por día.

La dosis no debe incrementarse gradualmente y el efecto persistiría hasta 12 semanas después de la terapia, administrada sólo durante 10 a 14 días. Cabe destacar que el costo elevado de la medicación limitaría su utilización por períodos más prolongados. La eficacia se observaría a las tres semanas de terapia.

Aunque en los estudios, el perfil de seguridad fue similar al del placebo, los efectos asociados con la rifaximina incluyen edemas periféricos, mareos, fatiga y náuseas; la incidencia de todos ellos, sin embargo, sería muy baja. La información en conjunto sugiere que la rifaximina podría convertirse en una opción terapéutica preferida para los pacientes con SII. Se carece de estudios a largo plazo.

Suplementos de fibras

Estos productos no están regulados por la FDA, pero han resultado eficaces para aliviar diversos síntomas del SII. Tanto el Psyllium como el salvado parecen eficaces para el tratamiento de algunos síntomas del SII. El Psyllium se ha utilizado en dosis de 3 g dos veces por día a 6.4 g tres veces por día, y hasta en dosis de 30 g una vez por día.

Por lo general, la eficacia se comprueba en el transcurso de las primeras cuatro semanas de terapia, pero puede observarse más tardíamente, luego de tres meses de tratamiento. Ambos productos se toleran bien y, en la mayoría de los enfermos, no sería necesario el aumento gradual de la dosis. Los efectos adversos consisten en dolor abdominal, constipación, náuseas, flatulencias y diarrea.

Las ventajas más importantes del uso de suplementos de fibras tienen que ver con su bajo costo, la experiencia prolongada con su uso, la fácil disponibilidad y el buen perfil de tolerancia. Los suplementos de fibras serían eficaces en todas las formas de SII.

Antiespasmódicos: aceite de menta, diciclomina (dicicloverina), hiosciamina

Cuando se utiliza aceite de menta para el SII es importante tener en cuenta las diferencias entre los productos, ya que los preparados son de venta libre y no están regulados por la FDA. El aceite de menta puede utilizarse inicialmente en dosis de 550 mg una vez por día o 187 mg tres veces por día; la eficacia aparecería en la segunda semana, pero puede demorarse hasta la semana 6.

La pirosis, las náuseas y los vómitos fueron los efectos adversos referidos con mayor frecuencia. Los preparados de aceite de menta con cubierta entérica serían particularmente adecuados para evitar la pirosis.

La hiosciamina y la diciclomina están reguladas por la FDA, pero la información es limitada, en comparación con la disponible para el aceite de menta. La diciclomina se usa en dosis de 40 mg cuatro veces por día, en tanto que la hiosciamina ha sido evaluada en dosis de 0.125 a 0.25 mg cuatro veces por día, a menudo según la necesidad. Ambos fármacos se asocian con efectos anticolinérgicos, como sequedad de boca, mareos y visión borrosa, cuya incidencia se relaciona con la dosis. La constipación, la confusión y las caídas son otros efectos adversos posibles.

El aceite de menta se considera el preparado preferido en este grupo; si se opta por los antiespasmódicos, la diciclomina es la droga preferida, respecto de la hiosciamina.

Loperamida

La loperamida mejora múltiples síntomas del SII en los pacientes con cualquier tipo de SII. Se utiliza en dosis de 2 mg por día, 2 mg dos veces por día y 4 mg una vez por día. Según los estudios clínicos, la dosis eficaz es de 3 a 5 mg por día, pero las dosis de hasta 12 mg por día se toleran bien.

En la práctica diaria es común el uso de loperamida para el control de la diarrea; sin embargo, la eficacia en el SII ocurriría después de 3 a 5 semanas de tratamiento, de modo que el fármaco no debería considerarse ineficaz hasta después de transcurridas cinco semanas de terapia. Las náuseas, el dolor abdominal y la constipación son los efectos adversos asociados con el uso de loperamida.

La loperamida es económica, de venta libre y se la ha utilizado durante mucho tiempo, pero se requieren más estudios para determinar la dosis óptima en cada tipo de SII.

Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS): citalopram, fluoxetina y paroxetina

Aunque la información en conjunto para la eficacia de los ISRS en el SII no es uniforme, se considera que estos fármacos pueden ser de utilidad en algunos enfermos. El citalopram, en dosis de hasta 40 mg por día, sería eficaz a partir de la tercera semana para algunos síntomas, y de la sexta semana, en términos del alivio de todas las manifestaciones clínicas.

La fluoxetina, en dosis de 20 mg diarios, mejora los síntomas del SII; la eficacia se comprobó a la cuarta semana de terapia y persistió otras cuatro semanas, luego de interrumpido el tratamiento. Se obtuvieron resultados similares con la paroxetina, en dosis máxima de 50 mg diarios. Sin embargo, la información en conjunto sugiere que la dosis óptima sería de 30 mg diarios.

El tratamiento con ISRS no debería interrumpirse por falta de eficacia hasta después de 4 o 6 semanas de terapia con fluoxetina o citalopram, respectivamente, y tal vez 12 semanas con paroxetina.

El uso de ISRS es particularmente útil en los enfermos con SII y depresión o ansiedad. Los efectos adversos asociados con el uso de ISRS consisten en disfunción sexual, trastornos del sueño, síndrome serotoninérgico y aumento de peso.

Antidepresivos tricíclicos (ATC)

La amitriptilina, la desipramina, la trimipramina, la imipramina y la doxepina han sido ampliamente investigadas en el SII; la imipramina no sería eficaz.

En los adultos, la amitriptilina, en dosis de 10 mg una vez por día y 75 mg por día ha sido eficaz; la mejoría ocurre luego de 4 a 8 semanas de terapia. La trimipramina se utiliza en dosis de 50 mg por día. La desipramina se inicia en dosis de 50 mg por la noche, con aumentos graduales, hasta llegar a la dosis de mantenimiento de 150 mg por día.

La mayoría de los enfermos tratados con desipramina refieren ansiedad, palpitaciones, sudoración y constipación, en general asociados con la dosis. En un estudio se refirió la eficacia de la doxepina, en dosis de 75 mg por día.

El bajo costo y la posibilidad de uso en una toma diaria son algunas de las ventajas de los ATC; estos fármacos serían especialmente útiles para el tratamiento de los enfermos que presentan SII y neuropatías, fibromialgia, migraña y enfermedades psiquiátricas. Sin embargo, estos agentes deben utilizarse con cuidado por los efectos anticolinérgicos y la eventual prolongación del intervalo de QT.

Ketotifeno

El ketotifeno sería eficaz en el SII, en dosis inicial de 2 mg dos veces por día, con aumentos graduales hasta la dosis de mantenimiento de 6 mg dos veces por día; la terapia no debería descartarse por falta de eficacia antes de la octava semana de tratamiento. El ketotifeno se ha asociado con aumento de 2 a 5 kg del peso corporal.

Anticonvulsivos

La pregabalina y el gabapentín mejoran los síntomas en los pacientes con cualquier tipo de SII. El gabapentín se utiliza en dosis de 200 mg tres veces por día, en tanto que la dosis de mantenimiento de la pregabalina es de 200 mg tres veces por día. La somnolencia y los mareos son los efectos adversos más frecuentes asociados con estos fármacos.

Octreotide

El octreotide se utiliza en dosis de 20 mg por vía intramuscular cada cuatro semanas en los enfermos con SII mixto y SII-C; debe administrarse durante un tiempo mínimo de ocho semanas. La bradicardia, el dolor precordial, la fatiga, las cefaleas, los mareos, la hiperglucemia, el dolor abdominal, las náuseas, las infecciones respiratorias y las mialgias han sido los efectos adversos referidos con este fármaco.

? Clonidina

La clonidina, en dosis de 0.1 mg dos veces por día, es eficaz en el SII; la eficacia se observa después de cuatro semanas de tratamiento. La sedación, los mareos y la sequedad de boca son los efectos adversos más frecuentes. Los pacientes tratados con clonidina deben ser estrictamente controlados por la posible aparición de hipotensión ortostática y descensos de la presión arterial, como también hipertensión arterial por rebote cuando se interrumpe el tratamiento.

Drogas en investigación para el SII

Numerosos fármacos están siendo investigados para el tratamiento del SII. Entre los agentes utilizados para otras enfermedades y potencialmente útiles en los enfermos con SII se destacan la mesalamina, la duloxetina, el crofelemer, el milnacipram, el escitalopram, el dronabinol, el colesevelam, la nortriptilina, el politetilenglicol y la mexiletina, entre otros.

Los agentes más promisorios para los cuales se dispone de información de estudios en fase II completados son el JNJ-27018966, el ROSE-010, el AST-120, el ibodutant, y la asimadolina.

El JNJ-27018966 es un agonista de los receptores opioides µ y un antagonista de los receptores opioides d, posiblemente útil en los enfermos con SII-D, en dosis de 25, 100 y 200 mg dos veces por día.

El ROSE-010 es un análogo del péptido 1 similar al glucagón; ha sido evaluado en un 160 enfermos con SII y dolor abdominal, en dosis de 100 y 300 µg una vez por día. Respecto del placebo, el fármaco se asoció con mejoras significativas del dolor abdominal; las náuseas fueron el efecto adverso más común.

El AST-120 es un adsorbente esférico del carbón, originalmente usado para retrasar la progresión de la insuficiencia renal. Actualmente se investiga su posible eficacia en el SII, en dosis de 2 g tres veces por día. En un estudio, el tratamiento se asoció con mejoría significativa del porcentaje de enfermos con dolor abdominal, respecto del placebo (26.8% y 10.2%, respectivamente). La droga también mejoró la distensión abdominal y la consistencia de las heces. Los efectos adversos fueron similares a los del placebo.

El ibodutant es un antagonista de los receptores de neuroquinina 2 que ha sido eficaz para el tratamiento del SII-D. En un trabajo con 559 enfermos con SII-D, el ibodutant mejoró considerablemente el dolor abdominal, los síntomas en general y la calidad de vida, en comparación con el placebo. Las tres dosis de ibodutant (1, 3 y 10 mg por día) fueron superiores al placebo, pero la dosis más alta sería la más útil. El ibodutant es más eficaz en las mujeres.

La asimadolina es un agonista de los receptores opioides k; se ha visto que el fármaco mejora el dolor abdominal, la urgencia y la frecuencia de las deposiciones. La dosis ideal sería de 0.5 mg dos veces por día.

Conclusión

La elección del tratamiento para el SII debe adaptarse a las características individuales de los enfermos; sin embargo, sólo para algunos agentes se dispone de información firme en términos de su eficacia y seguridad en el SII. La lubiprostona, la linaclotida, la rifaximina, los suplementos de fibras y el aceite de menta son algunos ejemplos.

Sin embargo, los agentes nuevos son costosos, un aspecto que sin duda limita su aplicabilidad en la clínica diaria. Se requieren estudios de buen diseño para identificar los esquemas terapéuticos óptimos de diversos fármacos, como también las estrategias más rentables. Entre los agentes más nuevos, el JNJ-27018966 sería el más promisorio para el tratamiento del SII.

SIIC- Sociedad Iberoamericana de Información Científica