• Introducción y objetivos

El síndrome de intestino irritable (SII) es un trastorno gastrointestinal (GI) funcional, crónico, de alta prevalencia. Estos pacientes presentan cambios en los hábitos de defecación (diarrea, constipación), dolor abdominal, meteorismo, sensación de evacuación incompleta, esfuerzo en la defecación y tenesmo rectal.

La fisiopatología del SII es multifactorial e incluye factores genéticos, disfunción motora GI, alteración en la secreción intestinal, hipersensibilidad visceral, trastorno sensorial del sistema nervioso central (SNC), alteraciones psicológicas, trastornos de la regulación de la 5-hidroxitriptamina (5-HT), inflamación y activación inmune luego de una infección GI. Además, este síndrome altera la calidad de vida de los pacientes y representa una carga económica para estos y los sistemas de salud.

El tratamiento convencional del SII, dirigido a los síntomas predominantes, incluye el consumo de fibras y aceite esencial de menta y la administración de antiespasmódicos y antidiarreicos (loperamida, difenoxilato). Otras opciones terapéuticas incluyen los antidepresivos tricíclicos, los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, los probióticos, algunos antibióticos, los moduladores del receptor de 5-HT y las hierbas medicinales.

En los últimos años se han investigado moléculas terapéuticas nuevas, aprobadas para su uso en formas diferentes de SII. Estos fármacos incluyen a la lubiprostona, la linaclotida, la asimadolina, el ramosetrón, la rifaximina, la renzaprida, el pexacerfont y la dexloxiglumida. Algunos de estos agentes se utilizan en combinación con la melatonina, el gabapentín y la pregabalina.

En la presente revisión, los autores evaluaron los datos disponibles sobre la farmacodinamia, la farmacocinética y la seguridad de los fármacos nuevos para el tratamiento del SII.

• Métodos

Se realizó una búsqueda sistemática en bases de datos electrónicas, incluidas PubMed, Google Scholar, Web of Science, ClinicalTrials.gov y Cochrane Central Register.

La búsqueda abarcó hasta 2013 y se incorporaron todos los estudios de fase I a fase IV. Se incluyeron los fármacos aprobados y aquellos en proceso de evaluación. Se excluyeron los agentes utilizados fuera de prospecto, como el gabapentín, la pregabalina y el prucaloprida, y aquellos que, al momento del estudio (2014), no contaban con datos relativos a la seguridad.

• Resultados

♦ Lubiprostona

La lubiprostona es un ácido graso bicíclico, derivado de la prostaglandina E1, que activa los canales de cloro en la pared intestinal y aumenta la secreción de cloruro, lo que resulta en heces más blandas, con mayor contenido líquido. El fármaco tiene un comienzo rápido de acción, baja biodisponibilidad sistémica y se metaboliza en el tubo digestivo.

La lubiprostona fue aprobada para el tratamiento de la constipación crónica idiopática (CCI) y para las pacientes con SII y constipación (SII-C). Los estudios clínicos al respecto demostraron la superioridad del fármaco sobre el placebo para el control de los síntomas. Los eventos adversos de la lubiprostona parecen depender de la dosis.

Los más frecuentemente informados son las náuseas, la diarrea, los vómitos, las flatulencias, el dolor abdominal y la distensión abdominal; también se detectó taquicardia y disnea.

Los datos disponibles indicaron una incidencia de eventos adversos del 25% con 8 μg/día de lubiprostona y 36% con la dosis de 24 μg/día. La mayoría de las reacciones adversas es leve o moderada. No se observaron alteraciones en los estudios de laboratorio.

El fármaco es bien tolerado en estudios de tratamiento de hasta 52 semanas. Un ensayo reciente en pacientes pediátricos (< 17 años) con CCI informó buena tolerabilidad y una incidencia similar de eventos adversos a la población adulta.

♦ Linaclotida

La linaclotida es un agonista selectivo del receptor C de la guanilato ciclasa que libera GMP intracelular y estimula la secreción de cloruro hacia la luz intestinal.

El efecto del fármaco consiste en alterar la consistencia de las heces, acelerar el tránsito colónico y modular la hipersensibilidad visceral.

Después de su administración por vía oral,  linaclotida se metaboliza rápidamente en el tracto GI. Tiene mínima absorción sistémica y se elimina de manera casi exclusiva por las heces. La linaclotida fue aprobada en 2012 para el tratamiento de la CCI y del SII-C.

Su eficacia, respecto de placebo, fue comprobada en varios estudios en fase II y fase III. El fármaco es bien tolerado, aun en dosis crecientes. El evento adverso más frecuente es la diarrea, que aparece principalmente en la primera semana de tratamiento, con una incidencia menor del 5%.

♦ Asimadolina

La asimadolina es un agonista selectivo potente del receptor opioide kappa, que interviene en la modulación del dolor visceral. Tiene una biodisponibilidad cercana al 50% cuando se administra por vía oral. No se distribuye en el cerebro, por lo que no causa efectos relacionados con el SNC. Se metaboliza rápidamente por el sistema enzimático citocromo P450 (CYP) y se excreta por las heces.

Debido a sus efectos analgésicos periféricos, la asimadolina reduce el dolor abdominal y la diarrea en los pacientes con SII y diarrea (SII-D). Los estudios clínicos al respecto, en su mayoría realizados en mujeres, indicaron que es bien tolerado. Los efectos adversos más frecuentes son las náuseas, los vómitos, el dolor abdominal, las cefaleas y el cansancio.

♦ Ramosetrón

El ramosetrón es un antagonista potente y selectivo del receptor 5-HT3, al que se une fuertemente debido a su conformación química tridimensional. Luego de su administración por vía oral, el fármaco tiene una absorción rápida, con una biodisponibilidad entre el 53% y 59%. Ejerce una acción prolongada, se metaboliza por el sistema enzimático CYP y se excreta por orina.

El ramosetrón está en evaluación para los pacientes con SII-D. Alivia los síntomas y las molestias GI, incluido el dolor abdominal, y la diarrea. El fármaco es bien tolerado en dosis de hasta 10 μg/día. El efecto adverso más frecuentemente informado (2% de los pacientes) es la constipación. No se detectaron casos de constipación grave ni de colitis isquémica con el uso de este agente.

♦ Rifaximina

La rifaximina es un antibiótico no absorbible, con efecto exclusivo en el tracto GI. La biodisponibilidad es < 0.4% y cerca del 90% de la dosis permanece en el tubo digestivo, donde se elimina por las heces. El efecto modulatorio de la rifaximina sobre la microflora intestinal ejerce efectos terapéuticos.

Los estudios preliminares mostraron la superioridad del fármaco, respecto del placebo, para mejorar los síntomas del SII.

La rifaximina fue evaluada tanto en pacientes con diarrea como con constipación y, en ambos, mostró ser eficaz y bien tolerada; también se analizó en niños, con buena tolerabilidad y escasos efectos adversos. Los efectos adversos informados incluyeron cefaleas, infección del tracto respiratorio superior, náuseas, nasofaringitis, diarrea y dolor abdominal.

También se comunicaron casos aislados de confusión, desorientación, deshidratación, hipoxia, acidosis respiratoria e hipotensión, pero se duda de su relación causal con la rifaximina. No se detectó colitis isquémica ni diarrea asociada con Clostridium difficile.

♦ Renzaprida

La renzaprida es un agonista del receptor 5-HT4 y un antagonista del receptor 5-HT3, con efectos procinéticos y estimuladores del tránsito GI, en forma dependiente de la dosis. El fármaco no se metaboliza en el organismo y es excretado, sin cambios, por el riñón.

El renzapride está en evaluación en estudios en fase II y en fase III, como tratamiento para el SII-C, aunque aún no se dispone de datos de eficacia. El fármaco no se asocia con arritmias cardíacas, a diferencia de cisaprida, el compuesto relacionado. Los efectos adversos informados incluyen diarrea, dolor abdominal, constipación, náuseas, vómitos, cefaleas y dispepsia.

• Discusión y conclusiones

Los autores del presente estudio analizaron los datos disponibles sobre la seguridad de los fármacos nuevos, creados para el tratamiento del SII. De acuerdo con la información obtenida, la lubiprostona parece un fármaco seguro y bien tolerado por los pacientes con SII-C, en tratamientos de hasta 52 semanas.

La incidencia de efectos adversos fue similar para el fármaco y el placebo, excepto para las dosis altas (32 μg/día y 48 μg/día), con las que se observó una incidencia de efectos adversos significativamente superior.

No obstante, los efectos adversos disminuyen con la disminución de la dosis de lubiprostona. Un metanálisis reciente informó que el fármaco tiene buen margen de seguridad.

La lubiprostona es escasamente absorbida, por lo que los efectos adversos más comunes (náuseas, diarrea, meteorismo, cefaleas) parecen deberse al propio mecanismo de acción del fármaco.

La  linaclotida se reconoce por un perfil aceptable de seguridad para los pacientes con SII. El efecto adverso más frecuente es la diarrea, la causa principal de abandono del tratamiento. Al igual que la lubiprostona, la absorción sistémica es baja, lo que limita los efectos adversos.

La asimadolina ejerce algunos efectos en el SNC, que incluyen disforia, sedación y diuresis, pero son raros con las dosis utilizadas para el tratamiento del SII. Se considera que el fármaco tiene un margen adecuado de seguridad. Los informes sobre la rifaximina indican que posee un buen perfil de tolerabilidad y seguridad.

Los autores destacan que muchos de los estudios evaluados tuvieron limitaciones metodológicas, como el número escaso de pacientes incluidos, por lo que resultó difícil llegar a conclusiones definitivas, más aún si se trata de poblaciones especiales, como pacientes pediátricos o ancianos.

En conclusión, entre los fármacos nuevos para el tratamiento del SII, la lubiprostona, la linaclotida y la rifaximina, aunque con mecanismos diferentes de acción, son eficaces y bien tolerados. Todos tienen baja biodisponibilidad sistémica, lo que limita la aparición de efectos adversos.

♦ SIIC- Sociedad Iberoamericana de Información Científica