Conflicto: Uno de los autores recibió honorarios de Allergan.

La linaclotida está aprobada para el tratamiento del síndrome de intestino irritable con constipación (SII-C). Este fármaco actúa como agonista del receptor para la guanilato ciclasa C, estimula la secreción de cloro y bicarbonato y el arrastre consecuente de agua hacia el lumen gastrointestinal.

Entre los mecanismos por los cuales aparece la sintomatología del SII-C se propuso la alteración de la microflora intestinal. En el colon proximal metaboliza proteínas e hidratos de carbono en un proceso de fermentación, del que se obtienen ácidos grasos de cadena corta. Dado que su cuantificación es un proceso invasivo, con desafíos técnicos, se evaluó el pH intracolónico como un marcador indirecto de la fermentación bacteriana.

El objetivo principal de este trabajo fue estudiar el efecto de la linaclotida sobre los cambios del pH en la unión ileocecal (UIC) y su relación con los síntomas y la calidad de vida de los pacientes con SII-C; también, como objetivos secundarios, se evaluaron el efecto sobre las mediciones de la motilidad y el tiempo de tránsito regional mediante el empleo de una cápsula de movilidad inalámbrica (WMC [wireless motility capsule]), una técnica mínimamente invasiva, capaz de efectuar mediciones de presión, temperatura y pH mientras atraviesa el tracto gastrointestinal.

Dado que el gradiente del pH desciende a nivel de la UIC, este valor podría representar de manera indirecta el grado de fermentación que ocurre en la porción proximal del colon.

Se incluyeron 16 participantes con diagnóstico de SII-C según los criterios de Roma III y fueron excluidos aquellos con antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal, cirugía gastrointestinal, indicios clínicos de diverticulitis, índice de masa corporal mayor de 35 kg/m2 o que recibieran fármacos que pudiesen afectar la motilidad gastrointestinal, antibióticos en las 4 semanas previas al estudio o probióticos en las 2 semanas anteriores; también, fueron excluidos quienes tuvieran programado un estudio mediante resonancia magnética, y las gestantes o con intención de quedar embarazadas.

Al inicio, se les pidió a los pacientes que clasificasen la consistencia de las deposiciones mediante la Bristol Stool Form Scale (BSFS) y que completaran el número de evacuaciones completas y espontáneas durante la semana previa; también, se completó la escala visual analógica Visual Descriptor Visual Analogue Scale (VDVAS), que valoró la intensidad (VSVAS-I) y las molestias sintomáticas habituales (VDVAS-U) durante las 24 horas anteriores y el mes previo, para analizar los síntomas agudos y crónicos.

Por último, se aplicaron la European Quality 5 Dimensions (EQ-5d), para analizar la calidad de vida, y el Visceral Sensitivity Index (VSI). Se les indicó a los participantes que se abstuvieran de ingerir alcohol, fumar y consumir laxantes basados en polietilenglicol, ablandadores de la materia fecal, inhibidores de la bomba de protones o antagonistas H2 en los 7 días previos al ingreso al estudio.

Luego de un ayuno nocturno, los pacientes recibieron alimentos compuestos por 3% de grasas, 21% de proteínas y 75% de hidratos de carbono, junto con 50 ml de agua. Con posterioridad, ingirieron la cápsula y se les pidió que registrasen la ingesta de alimentos, las deposiciones y la hora en la que se despertaron y se acostaron.

Luego de la expulsión de la WMC comenzó el tratamiento con 290 mcg diarios de linaclotida, por vía oral, durante 28 días; transcurrido este período se repitió la aplicación de las escalas y se administró la cápsula nuevamente.

Para el análisis estadístico se emplearon los coeficientes de correlación de Spearman o de Pearson y se utilizó la tasa de descubrimientos falsos (false-discovery rate) de Benjamini y Hockberg/Yekuteli para evitar errores de tipo I. Un valor de p < 0.03 se estableció como estadísticamente significativo.

Los 16 participantes incluidos (3 de ellos eran hombres) tuvieron una media de edad de 36 años. Tres de ellos no completaron el estudio debido a la aparición de diarrea con la administración de linaclotida, por hospitalización secundaria a lesiones musculoesqueléticas y por no asistir a la visita de seguimiento.

Luego de la administración del fármaco se observó una reducción en el cambio en el pH a través de la UIC (-2.4 ± 0.2 contra -2.1 ± 0.4, p = 0.01), en función principalmente de una alcalinización relativa del ciego (pH de 5.2 ± 0.2 contra 5.5 ± 0.3, p = 0.02).

Este cambio en el pH se correlacionó con el incremento en la BSFS y en el número de deposiciones espontáneas (r = 0.9, p < 0.0001; r = 0.6, p = 0.02, respectivamente).

Asimismo, se determinaron las correlaciones entre el cambio en el pH de la UIC con mejoras en los puntajes de la VDVAS-I, la VDVAS-U y el VSI (r = 0.62, p = 0.03; r = 0.63, p = 0.02; r = 0.62, p = 0.02, en ese orden).

El uso de linaclotida se asoció con la reducción en el tiempo del tránsito colónico (2650 contra 1757 minutos, p = 0.02), con el incremento en el índice de motilidad (15 ± 1.8 contra. 16.5 ± 1.8, p = 0.004) y la disminución en la consistencia de las heces, la intensidad, el malestar y la ansiedad; también, se observaron mejorías en la calidad de vida relacionada con la salud.

El empleo de linaclotida se relacionó con la disminución en el proceso de fermentación en el ciego, dada la reducción observada en el cambio del pH a lo largo de la UIC; también aceleró el tiempo de tránsito del colon, con un incremento concomitante en el índice de motilidad.

Según explican los autores, los cambios se correlacionaron con la mejoría en la consistencia de las heces, la defecación espontánea, la intensidad y el malestar, pero no se hallaron modificaciones en los índices de motilidad del estómago o del intestino delgado, en tanto que se observaron mejoras en la calidad de vida.

La concentración más elevada de los ácidos grasos de cadena corta se detecta en el ciego y disminuye a medida que progresa hacia porciones más distales del colon. Esta observación sugiere que el mayor grado de fermentación se produce en el colon derecho. En los pacientes con SII se demostraron alteraciones en la fermentación colónica y se postuló que estas parecen contribuir en la aparición de síntomas como la distensión abdominal.

Mediante la WMC se informó que el pH fue menor en la primera porción del colon de 13 pacientes con SII-C en comparación con controles sanos y que el pH colónico total se asoció con el puntaje de gravedad de los síntomas relacionados con este trastorno, aunque no se hallaron diferencias entre los grupos en la concentración total de los ácidos grasos de cadena corta en las heces. Este dato sugiere que el proceso fermentativo preferentemente ejerce un efecto sobre el colon proximal.

Un estudio aleatorizado y a doble ciego que evaluó el efecto de la administración de 100 mcg y 1000 mcg de linaclotida contra placebo sobre el tránsito gastrointestinal en 36 pacientes con SII-C demostró un efecto terapéutico significativo sobre el vaciado del colon ascendente y del tránsito colónico general, pero no halló efectos en el vaciamiento gástrico ni en el llenado del colon.

Según los autores, el trabajo llevado a cabo fue el primero en analizar, de manera específica, el efecto de la dosis disponible del fármaco estudiado sobre la fisiología del aparato gastrointestinal con el empleo de la WMC.

Sin embargo, consideran que los resultados obtenidos concuerdan en la observación de la falta de acción del fármaco sobre el tránsito gástrico o del intestino delgado. Por el contrario, añaden, los resultados aportan información sobre el acople existente entre la aceleración en el tiempo de tránsito del colon y el incremento en el índice de motilidad; información que sugiere que el principal sitio de acción de la linaclotida es el colon.

Como limitaciones, los investigadores mencionan que, con la técnica de la WMC, no es posible detectar patrones peristálticos propulsivos, debido a que se trata de un sensor que flota por el lumen gastrointestinal, pero puede determinar perfiles de motilidad y tránsito en diferentes regiones en una sola prueba, a diferencia de la manometría del intestino delgado.

Asimismo, no se ha estudiado la reproducibilidad de las mediciones obtenidas en un mismo paciente, por lo cual es posible que algunos de los cambios observados se deban a la variación de la fisiología gastrointestinal diaria.

El hecho de solicitar a los pacientes el registro de sus deposiciones espontáneas y la aplicación de la BSFS antes de la obtención de las mediciones iniciales podrían estar sujetos a sesgos de recuerdos, y la discontinuación de los fármacos habituales, como laxantes, una semana antes del ingreso al estudio, podría no haber sido suficiente como para reestablecer el hábito evacuatorio habitual. Además, no se evaluó la adhesión al tratamiento, por lo que los investigadores asumieron que los participantes cumplieron con las instrucciones brindadas.

SIIC- Sociedad Iberoamericana de Información Científica