Antecedentes
La constipación es un síntoma común y angustiante en pacientes con enfermedad avanzada que toman opioides. Los opioides se recetan con frecuencia para pacientes que reciben cuidados paliativos para controlar el dolor y la disnea, ambos síntomas comunes al final de la vida, y un estudio encontró que al 99.8% de los pacientes se les prescribió un opioide en algún momento durante su ingreso a cuidados paliativos.
La constipación inducida por opioides (OIC, por su sigla en inglés) ocurre principalmente como resultado de la activación del receptor opioide µ en el intestino que prolonga el tiempo de tránsito intestinal, disminuye el peristaltismo y aumenta la absorción de líquidos, lo que resulta en heces duras y secas. Aunque las estimaciones de la prevalencia de OIC en pacientes con enfermedad avanzada varían, estudios previos de pacientes con cáncer han encontrado que entre 23% y 63% pueden experimentar OIC.
La constipación inducida por opioides se trata comúnmente con laxantes y ablandadores de heces. Los laxantes facilitan los movimientos intestinales al actuar sobre el músculo liso, estimulando así el peristaltismo directamente (por ej., senna, bisacodilo), o al extraer agua hacia la luz intestinal y estimular el peristaltismo a través de la distensión intestinal (por ej., lactulosa y polietilenglicol [PEG]).
El uso de ablandadores de heces (por ej., docusato) ha sido un tema de controversia en el manejo de la OIC, ya que la evidencia reciente sugiere que la adición de un ablandador de heces a un estimulante el laxante no mejora los resultados para pacientes terminales con OIC.
En los últimos años, han aparecido en el mercado agentes más nuevos, como metilnaltrexona y naloxegol, lubiprostone y linaclotida, que amplían las opciones para pacientes en quienes las terapias de primera línea no son efectivas.
Los propósitos de este estudio son determinar qué regímenes farmacológicos se usan actualmente en los programas de cuidados paliativos para prevenir y tratar la OIC, si esos regímenes han cambiado con la introducción de nuevos agentes y evidencia que desalienta el uso de docusato, y si los programas de cuidados paliativos están estandarizando el manejo de OIC.
Métodos
La National Hospice and Palliative Care Organization (NHPCO, EE.UU.) difundió un cuestionario en línea de 10 ítems. Las preguntas abordaron la demografía; tratamientos farmacológicos de primera, segunda y tercera línea incluidos en los protocolos intestinales; si las prácticas de prescripción han cambiado en los últimos 5 años; y porcentaje de pacientes que reciben terapias específicas para el estreñimiento.
Resultados
Participaron en la encuesta 131 organizaciones repartidas en 38 estados. Un 58.1% de las organizaciones que afirmaban contar con un censo diario de entre 11 y 100 pacientes. La mayoría de las organizaciones (68.8%) respondieron que al menos al 90% de los pacientes se les prescribió un tratamiento intestinal al ingresar al centro. La mayoría de los encuestados (69.8%) también creían que el 80% o más de los pacientes tratados con opioides experimentarían constipación en ausencia dicho tratamiento.
La mayoría (84.4%) declaró contar con una directriz o protocolo para el manejo de la OIC. Las organizaciones con pautas de tratamiento de la OIC respondieron que los agentes de primera línea incluían senna más docusato (78.1%), solo senna (71.9%), docusato solo (50.8%), PEG 3350 (22.5%), agentes formadores de masa como metilcelulosa (14.6%), lactulosa (8.3%), sorbitol (7.1%) y enemas (6.7%).
Los agentes más nuevos, como la metilnaltrexona, la lubiprostona, la linaclotida y el naloxegol, generalmente no se incluyeron, aunque se enumeraron como tratamientos de tercera línea para algunas organizaciones. Otras formulaciones no incluidas en la encuesta, pero utilizadas por algunas organizaciones incluyen leche de magnesia y supositorios de glicerina.
El producto combinado que contiene senna más docusato se usó para tratar OIC en al menos el 50% de los pacientes en el 80% de las organizaciones de cuidados paliativos que respondieron, mientras que senna solo y docusato solo se usaron para tratar OIC en al menos 50% de los pacientes en 60.7% y 35.5 % de organizaciones que respondieron, respectivamente. Más del 75% de las organizaciones de cuidados paliativos afirmaron que nunca usaron metilnaltrexona, linaclotida, lubiprostone o naloxegol para tratar la OIC.
La mayoría de los encuestados (68,9%) estuvo de acuerdo con la afirmación "senna más docusato es más eficaz que senna sola". A pesar de la introducción de nuevos agentes para tratar la OIC, el 59.4% de los encuestados declaró que sus patrones de prescripción no han cambiado en los últimos 5 años.
Para aquellos que respondieron afirmativamente, el 88.6% ya no usaba docusato, el 22.9% agregó agentes más nuevos como metilnaltrexona o lubiprostone a su formulario, y el 22.9% estaba usando agentes más nuevos como terapias de primera o segunda línea.
Discusión
La evidencia de la efectividad de los agentes de venta libre utilizados con mayor frecuencia para controlar la OIC en poblaciones en cuidados paliativos es escasa. Los laxantes estimulantes aumentan los movimientos intestinales propulsivos y promueven la secreción de líquido en la luz intestinal. En los EE.UU., el senna y el bisacodilo son los laxantes estimulantes más utilizados.
De nuestro estudio, descubrimos que los laxantes estimulantes eran los tratamientos más comúnmente recetados para la OIC con o sin docusato. El docusato suaviza las heces al actuar como un surfactante y facilita la incorporación de agua en las heces. Aunque la combinación de senna y docusato ha sido durante mucho tiempo un régimen de tratamiento aceptado para el estreñimiento en los cuidados paliativos, ahora hay evidencia que pone en duda la eficacia de esta combinación.
Un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo comparó docusato mas senna con senna solo en 74 pacientes adultos terminales. El estudio encontró que no hubo diferencias significativas entre los grupos en el volumen, frecuencia o consistencia de las heces, así como tampoco hubo diferencias entre los grupos en dificultad o la integridad de la evacuación.
Aunque la encuesta actual no solicitó a los encuestados que discutieran específicamente los fundamentos de los cambios en los protocolos de tratamiento, la gran mayoría de los encuestados que habían cambiado sus prácticas de prescripción declararon que ya no usaban docusato para tratar la OIC.
Los laxantes osmóticos funcionan reteniendo o arrastrando agua hacia el intestino, aumentando el contenido de agua en las heces y simulando el peristaltismo al aumentar la presión intraluminal.
Un análisis retrospectivo de 206 pacientes ingresados en una unidad de cuidados paliativos, la mayoría de los cuales recibieron opioides durante el ingreso, encontró que los regímenes que contienen PEG parecían ser más efectivos en el tratamiento del estreñimiento (36.1% -39.4% de los pacientes) que los que no contienen PEG (28,9%), aunque estos resultados no fueron estadísticamente significativos.
La lactulosa se comparó con el senna en un estudio aleatorizado, abierto, de grupos paralelos de pacientes con cáncer terminal en tratamiento con opioides. No hubo diferencias entre grupos en el número de intervalos de 72 horas libres de defecación. En el análisis de la encuesta, los laxantes osmóticos se prescribieron con menos frecuencia como tratamientos de primera línea en comparación con el senna y el docusato. El polietilenglicol fue el laxante osmótico más común utilizado como terapia de primera línea en el estudio actual.
Pocos encuestados en nuestra encuesta usaron los agentes más nuevos y específicos en el tratamiento de la OIC, aunque algunas organizaciones citaron estos medicamentos como tratamientos de tercera línea.
El agente más utilizado en este grupo fue la metilnaltrexona, un antagonista periférico de los receptores opiodes µ, que se administra por vía subcutánea y está aprobada para el tratamiento de la OIC en pacientes con cuidados paliativos y pacientes con dolor crónico no oncológico (DCNO). Actúa invirtiendo las acciones de los opioides en el intestino, pero no cruzan la barrera hematoencefálica y, por lo tanto, no revierte la analgesia.
La metilnaltrexona se estudió para OIC en una población adulta en cuidados paliativos en 2 ensayos aleatorios, doble ciego, controlados con placebo y multicéntricos. En uno de ellos, que involucró 138 pacientes, cuarenta y ocho por ciento de los pacientes en el grupo de metilnaltrexona tuvieron una evacuación intestinal dentro de las 4 horas, y el 15% del grupo placebo tuvo una evacuación intestinal dentro de las 4 horas del tratamiento con la primera dosis.
No se observaron cambios en la puntuación del dolor durante el estudio. En el segundo estudio, 133 pacientes con enfermedad avanzada y OIC fueron asignados al azar para recibir metilnaltrexona 0,15 mg/kg o placebo. Los respondedores (pacientes que tuvieron una evacuación intestinal dentro de las 4 horas) tuvieron un tiempo medio más rápido de laxación después de recibir metilnaltrexona en comparación con aquellos pacientes que recibieron placebo.
A diferencia de la metilnaltrexona, el naloxegol y la lubiprostona no se han estudiado específicamente en pacientes que reciben cuidados paliativos; sin embargo, ambos agentes han demostrado eficacia en el tratamiento de la OIC asociada con DCNO y han sido aprobados para el tratamiento de la OIC en esta población.
El naloxegol es un derivado pegilado de la naloxona, que disminuye su capacidad de penetrar la barrera hematoencefálica y revertir la analgesia, y el primer antagonista periférico de los receptores opiodes µ oral aprobado. Lubiprostone es un activador del canal de cloruro aprobado originalmente para el estreñimiento idiopático crónico y el síndrome del intestino irritable con predominio de estreñimiento y funciona al aumentar la secreción de fluidos y la motilidad.
La eficacia de otros agentes en el tratamiento de la OIC se encuentra actualmente bajo investigación. Uno de estos medicamentos es la linaclotida, un agonista de la guanilato ciclasa-C que aumenta la secreción de líquidos en el intestino y disminuye el tiempo de tránsito gastrointestinal.
Actualmente, este medicamento está aprobado solo para el estreñimiento idiopático crónico y el síndrome del intestino irritable (SII) con predominio de estreñimiento; sin embargo, un porcentaje muy pequeño (<10%) de los encuestados en nuestra encuesta citó usar esto como un medicamento de tercera línea para tratar la OIC.
Esta encuesta proporciona información sobre las prácticas actuales (hasta 2015) de las organizaciones de cuidados paliativos en los EE. UU. en el tratamiento de la OIC, una condición muy común en pacientes con enfermedad avanzada. Idealmente, la información proporcionada por esta encuesta ayudará a crear o modificar protocolos de tratamiento. Las limitaciones de esta encuesta incluyen la tasa de respuesta modesta y la información limitada sobre la justificación del desarrollo de protocolos y guías de tratamiento.
Finalmente, a medida que más agentes han llegado al mercado desde que se implementó esta encuesta, es posible que las prácticas hayan cambiado incluso en los últimos 2 años. A medida que más agentes lleguen al mercado, es probable que los planes de tratamiento con respecto a la OIC continúen evolucionando.