Introducción
La constipación crónica (CC) es un motivo frecuente de consulta; tanto la CC como el síndrome de intestino irritable con constipación como síntoma predominante (SII-C) se asocian con morbilidad significativa y compromiso sustancial de la calidad de vida.
Según los criterios de Roma se consideran entidades separadas; sin embargo, en ambas participan mecanismos fisiopatogénicos similares, entre ellos la menor actividad contráctil de la capa muscular del colon y las alteraciones en la reabsorción o la secreción de agua en el epitelio intestinal.
| Los cambios en el estilo de vida, el mayor consumo de fibras y la utilización de laxantes representan las primeras opciones terapéuticas en los pacientes con CC y SII-C; además, pueden indicarse ciertos fármacos que alivian los síntomas asociados a la constipación, como el dolor y la distensión abdominal. Sin embargo, un porcentaje considerable de enfermos no presenta mejoría sintomática con estas medidas. |
Aunque en los últimos años se introdujeron nuevas opciones farmacológicas, el uso de muchas de ellas se ve limitado por cuestiones de seguridad. Los secretagogos intestinales, en cambio, parecen alternativas promisorias.
Estos agentes aumentan la frecuencia de los movimientos intestinales y la cantidad de agua en las heces. La linaclotida es un agonista de la guanilato ciclasa C que activa el regulador de conductancia transmembrana de la fibrosis quística en el epitelio intestinal, mientras que la lubiprostona activa los canales de cloro de tipo 2 en esas células. El resultado final es la mayor liberación de cloro y agua en la luz del intestino.
Estos fármacos fueron evaluados en diferentes ámbitos clínicos para el tratamiento de la CC y del SII-C y dieron origen a la creación de drogas con mecanismo de acción similar, como el plecanatide y el tenapanor; incluso así, el efecto de clase para este tipo de agentes no se conoce con precisión.
El objetivo de la presente revisión sistemática con metanálisis fue determinar la eficacia y la seguridad de los secretagogos intestinales para el tratamiento de la CC y el SII-C.
Métodos
Se identificaron los artículos publicados entre 1966 y 2017 a partir de una búsqueda en MEDLINE-PubMed, EMBASE, LILACS y la Cochrane Library, entre otras fuentes. Se consideraron los trabajos aleatorizados y controlados con placebo, realizados con adultos, que analizaron la eficacia de cualquier secretagogo para el tratamiento de la CC y el SII-C. La valoración metodológica se realizó con las recomendaciones del Evidence-Based Gastroenterology Steering Group.
Las variables de valoración consistieron en la presencia de 3 o más evacuaciones intestinales espontáneas (EIE) por semana, el número de evacuaciones intestinales espontáneas completas (EIEC) por semana, las EIE luego de la administración de medicación, la mejoría del dolor abdominal y el alivio global de los síntomas. Los análisis se realizaron en la población con intención de tratar; los abandonos del protocolo se consideraron fracasos terapéuticos.
La heterogeneidad entre los estudios se conoció con pruebas de chi al cuadrado y el estadístico I2; se aplicaron modelos de efectos aleatorios. Las variables de valoración se analizaron como riesgos relativos (RR) e intervalos de confianza del 95% (IC 95%). El sesgo de publicación se analizó con gráficos en embudo; se calcularon los números necesarios para tratar (NNT).
Resultados
Un total de 16 artículos de los 520 identificados inicialmente, con 7658 pacientes en total, fueron aptos para el presente trabajo. Se analizaron por separado los estudios realizados con pacientes con CC y con enfermos con SII-C; los primeros también se dividieron según el análisis de sujetos con CC asociada con el uso de opioides, enfermedad de Parkinson o diabetes. Ningún estudio se excluyó por limitaciones metodológicas. No se encontraron indicios de sesgo de publicación (prueba de Egger).
| Eficacia de los secretagogos intestinales en pacientes con CC |
Doce estudios aleatorizados y controlados evaluaron la eficacia de tres agentes en pacientes con CC:
- Linaclotida,
- Lubiprostona
- Plecanatide
Globalmente, estos fármacos superaron en eficacia al placebo en el número de EIEC por semana (RR= 1.87; IC 95%: 1.24 a 2.83; NNT= 9), en lograr 3 o más EIE por semana (RR= 1.56; IC 95%: 1.31 a 1.85; NNT= 6) y en inducir EIE después de la ingesta de la medicación (RR= 1.49; IC 95%: 1.07 a 2.06; NNT = 6).
Los pacientes tratados con secretagogos refirieron alivio significativo global de los síntomas, respecto de placebo (RR = 1.78; IC 95%: 1.18 a 2.69; NNT= 7). En los análisis de sensibilidad según la heterogeneidad observada se encontraron los mismos resultados.
| Eficacia de los secretagogos intestinales en pacientes con SII-C |
En 6 estudios aleatorizados y controlados se analizó la eficacia de tres drogas: linaclotida, lubiprostona y tenapanor. Los secretagogos intestinales se asociaron con mejoras de las variables vinculadas con la constipación, como las EIEC (RR = 2.44; IC 95%: 1.51 a 3.93; NNT= 5), el logro de 3 o más EIE por semana (RR=1.97; IC 95%: 1.74 a 2.24; NNT=3) y las EIE después de administrada la medicación (RR = 1.6; IC 95%: 1.44 a 1.79; NNT=4); también indujeron mejoras significativas en el dolor abdominal, respecto del placebo (RR=1.34; IC 95%: 1.21 a 1.48; NNT=9). En los análisis de sensibilidad sobre la base de la heterogeneidad encontrada, los resultados fueron similares.
- Efectos adversos
En términos generales, los secretagogos intestinales fueron seguros; los efectos adversos que con mayor frecuencia motivaron la interrupción prematura del protocolo fueron la diarrea, el dolor abdominal y las náuseas.
Discusión
La constipación es muy difícil de tratar, sea cual fuere la situación clínica que la motiva, y en un porcentaje considerable de pacientes se asocia con deterioro importante de la calidad de vida.
Por el momento se dispone de muy pocas alternativas farmacológicas eficaces y seguras para el tratamiento de la constipación. La mayoría de los agentes disponibles consisten en laxantes o fibras que tienen por objetivo aumentar la cantidad de agua en las heces o la motilidad de la pared del colon.
En un metanálisis previo, el polietilenglicol fue el laxante asociado con mejores resultados, en términos de eficacia y seguridad para el tratamiento de la CC.
Los agonistas 5-HT que estimulan la motilidad del colon no han sido muy utilizados hasta ahora, esencialmente por el posible riesgo de efectos adversos cardíacos, tal como se demostró con la cisaprida.
La prucaloprida es un agonista selectivo de los receptores 5-HT4, aprobado por la European Medicines Agency para el tratamiento de la CC; el fármaco es seguro y no se ha asociado con complicaciones cardíacas. Sin embargo, este agente no es eficaz en todos los enfermos con constipación crónica que no responden a los laxantes o las medidas dietéticas.
Los secretagogos intestinales se asocian con mayor liberación de agua en el colon por diferentes mecanismos. La linaclotida es un agonista de la guanilato ciclasa, en tanto que la lubiprostona activa los canales de cloro CIC-2.
El mecanismo de acción del plecanatide es similar al de la linaclotida, mientras que el tenapanor inhibe la captación intestinal de sodio, al inhibir la bomba de intercambio de sodio y protones NHE3. De manera independiente del mecanismo de acción, los resultados de la presente revisión sistemática indican que cualquiera de estos tres agentes supera en eficacia al placebo para el tratamiento de la CC y el SII-C.
Cabe destacar que si bien los ensayos incluidos fueron de buena calidad metodológica, se comprobó cierta heterogeneidad en relación con las variables de valoración. De hecho, con excepción de dos trabajos en los cuales se aplicaron los criterios de valoración sugeridos por la Food and Drug Administration, el resto evaluó los criterios de manera no uniforme, un fenómeno que complica considerablemente la interpretación de los resultados.
En este sentido, será importante que en los trabajos futuros se consideren criterios homogéneos de valoración. Debe tenerse en cuenta, también, que la mayoría de los pacientes incluidos en las investigaciones pudieron utilizar medicación de rescate.
Los hallazgos en conjunto sugieren que los secretagogos intestinales son agentes útiles para el tratamiento de la CC y del SII-C; no obstante, todavía no se ha establecido con precisión el papel de estos agentes en el abordaje de los enfermos en la práctica diaria.
De hecho, se desconoce si se los puede considerar fármacos de primera línea, para lo cual se necesitan estudios comparativos directos entre estas drogas y las medidas generales que se indican en los pacientes con constipación crónica.
Conclusión
Los secretagogos intestinales son eficaces y seguros para el tratamiento de la CC y el SII-C; se observó heterogeneidad considerable en términos de los criterios de valoración aplicados en las distintas investigaciones, un fenómeno que complica el análisis global de los datos. Sin duda, este aspecto deberá ser tenido muy en cuenta en los estudios futuros.
Por último, los autores hacen hincapié en la necesidad de emprender ensayos en los que se comparen, de manera directa, los nuevos agentes con las alternativas tradicionales de terapia.
SIIC- Sociedad Iberoamericana de Información Científica