Introducción
| Definiciones: Los trastornos funcionales intestinales son el síndrome de intestino irritable con constipación (SII-C) y la constipación idiopática crónica (CIC). Se caracterizan por síntomas intestinales como movimientos intestinales infrecuentes, esfuerzo, dificultad para pasar la materia fecal, evacuación incompleta y síntomas abdominales –como dolor y malestar abdominal– y la distensión abdominal. Hay superposición entre ambos trastornos y transición entre ellos. |
La linaclotida es un agonista de la guanilato ciclasa C (GC-C), que actúa localmente en el tracto gastrointestinal al unirse y activar a la GC-C que se localiza en la superficie luminal del epitelio intestinal.
Su activación provoca un incremento en las concentraciones intracelulares y extracelulares de monofosfato de guanosina cíclico (GMPc), lo cual provoca el estímulo en la secreción de cloruro y bicarbonato en la luz intestinal y la consiguiente aceleración en el tránsito intestinal y el incremento en el líquido intestinal.
Fue aprobada en Norteamérica y Japón para el tratamiento de los adultos con SII-C y CIC, y en China, Europa, Hong Kong y Macau para el SII-C. Este agente demostró su eficacia en diversos síntomas intestinales de ambos trastornos intestinales funcionales, como la frecuencia y consistencia de la materia fecal, la evacuación completa y el esfuerzo y de síntomas abdominales –como dolor y malestar abdominal– y la distensión abdominal.
En modelos animales se demostró que la mejoría en el dolor abdominal se debe al incremento en el GMPc extracelular que reduce la actividad nerviosa dolorosa.
En 2 ensayos de gran tamaño, de fase III, a doble ciego, aleatorizados y controlados se demostró la eficacia y seguridad de la linaclotida en dosis de 290 µg en el SII-C, que llevó a la aprobación del fármaco por la Food and Drug Administration (FDA) estadounidense.
En otros 2 estudios aleatorizados y controlados, de gran tamaño, de fase III, la linaclotida en dosis de 145 a 290 µg demostró su eficacia y seguridad en el CIC, pero solo se aprobó la dosis de 145 µg.
En otras 2 investigaciones de fase III, aleatorizadas y controladas, se demostró la eficacia y seguridad de la dosis de linaclotida de 145 µg en el CIC, y de una dosis inferior de 72 µg.
Los autores realizaron un análisis de los datos agrupados de estos 6 estudios aleatorizados y controlados de fase III y de 2 ensayos de fase III de tipo abierto realizados en los EE.UU. y Canadá sobre linaclotida.
Pacientes y métodos
El análisis agrupó los datos de seguridad de 6 ensayos aleatorizados y controlados de fase III y dos de fase III de tipo abierto a largo plazo sobre linaclotida, realizados en los EE.UU. y Canadá.
Estos ensayos comprendieron pacientes de 18 años o más que cumplieron con los criterios de Roma II modificados para SII-C o CIC y recibieron la medicación en estudio 1 vez por día por 12 o 26 semanas.
En los ensayos a largo plazo todos los pacientes recibieron linaclotida en dosis de 290 µg de modo abierto y, en caso de intolerancia, la dosis se redujo a 145 µg y el seguimiento se extendió por 78 semanas más. En los ensayos de fase III los participantes cumplieron los criterios de Roma II o Roma III para SII-C o CIC, respectivamente.
Se recabó información acerca de los efectos adversos en cada visita de seguimiento y los investigadores los calificaron según su gravedad (leve, moderada o grave) y su relación con el tratamiento (no relacionado, improbable, posible, probable, definitiva; los 3 últimos se consideraron en el análisis actual).
Al inicio y a intervalos predeterminados se recolectaron muestras de sangre y orina para determinaciones de laboratorio. Además, se evaluaron los signos vitales y el peso, y se efectuaron electrocardiogramas (ECG).
El análisis de población comprendió a todos los pacientes que recibieron más de una dosis de la medicación en estudio. Los resultados agrupados de los ensayos incluidos se presentaron por tratamiento, por indicación y globales. Los datos también se analizaron para identificar diferencias potenciales en cuanto a la edad, el sexo o la raza.
Resultados
En total, 4584 pacientes se incluyeron en los ensayos aleatorizados y controlados (1792 asignados a placebo y 2792 a linaclotida).
En los estudios aleatorizados y controlados de fase III y en los a largo plazo combinados, 3853 participantes recibieron una dosis o más de linaclotida, 3321 (86.2%) recibieron linaclotida por 60 días o más, 1853 (48.1%) por 180 días o más y 1506 (39.1%) por más de 360 días.
La exposición global a linaclotida, tanto en los ensayos aleatorizados y controlados como en aquellos a largo plazo fue de 3018.2 pacientes/año en el análisis conjunto, mientras que la exposición a placebo en los estudios controlados por placebo agrupados fue de 468.4 pacientes/año.
La edad de los participantes osciló entre 18 y 90 años, con una mediana de 44 a 48 años; el 8.6% tuvo 65 años o más. Hubo un predominio de mujeres (87.3%), de personas de raza blanca (75.6%) y no hispanos (82.3%).
El índice de masa corporal promedio osciló entre 27.7 y 28.9 kg/m2, y las características demográficas fueron similares entre los grupos, con excepción de un único estudio que presentó menor número de mujeres y mayor porcentaje de hispanos en el grupo de linaclotida en dosis de 72 µg.
En los ensayos aleatorizados y controlados, el 51.1% de los pacientes tratados con linaclotida y el 46.4% de los asignados a placebo presentaron un evento adverso surgido con el tratamiento y las tasas fueron superiores en los pacientes con SII-C (linaclotida 60.8%, placebo 54.9%), en comparación con aquellos con CIC (47.1% contra 39.5%, respectivamente).
En las personas con SII-C, los 3 efectos adversos surgidos con el tratamiento más frecuentes en las tratadas con linaclotida fueron diarrea (19.8%), dolor abdominal (6.6%) y flatulencias (4.3%), mientras que en aquellas con CIC las 3 reacciones adversas más comunes debidas al tratamiento con linaclotida fueron diarrea (16.9%), dolor abdominal (4.3%) e infección del tracto respiratorio superior (3.1%).
Con excepción de la diarrea, los porcentajes de pacientes con eventos adversos surgidos con el tratamiento con linaclotida fueron similares a los que recibieron placebo.
En los estudios a largo plazo, con exposiciones a la linaclotida de hasta 78 semanas, el 73.4% de los participantes (72.1% de aquellos con SII-C y 74.8% de aquellos con CIC) presentó un efecto adverso debido al tratamiento, los más frecuentes de los cuales fueron diarrea (28.7%), dolor abdominal (8.3%) y sinusitis (6.9%), en el análisis agrupado.
Los pacientes tratados con linaclotida presentaron 1.1 efectos adversos surgidos con el tratamiento (diarrea) por paciente/año en los ensayos aleatorizados y controlados (0.2 por paciente/año con el placebo) y 0.3 por paciente/año en los estudios a largo plazo.
En los ensayos aleatorizados y controlados, el 6.9% de los participantes asignados a linaclotida y el 3% de los que recibieron placebo debieron abandonar las investigaciones debido a un efecto adverso, y la causa fue diarrea en el 4% y 0.3%, respectivamente.
En los ensayos aleatorizados y controlados, el 9.4% de los pacientes que recibieron linaclotida debió interrumpir los estudios debido a un efecto adverso, en el 4% de ellos por diarrea, mientras que con placebo las cifras respectivas fueron del 2.9% y el 0.3%. El inicio de la diarrea se produjo con más frecuencia dentro de las primeras 2 semanas.
Las reacciones adversas graves fueron raras y similares entre los grupos terapéuticos y ninguno se debió a la diarrea.
En los ensayos aleatorizados y controlados y en aquellos a largo plazo no se registraron modificaciones clínicamente significativas en los signos vitales, el peso y el ECG, como tampoco en las determinaciones de laboratorio.
Hubo mínimas diferencias relacionadas con la edad, el sexo y la raza, con excepción de las tasas de diarrea con el tratamiento que fueron superiores en las personas de 65 años o más, en aquellas de raza blanca, en comparación con los de raza negra, y los no hispanos en comparación con los hispanos.
Discusión y conclusión
El presente análisis avala la seguridad y la tolerabilidad de la linaclotida para su uso a largo plazo en pacientes con SII-C y CIC
Según los autores, su análisis conjunto de los datos de seguridad sobre linaclotida en pacientes con SII-C y CIC es el más amplio de los realizados hasta la fecha, con la inclusión de 6 estudios aleatorizados y controlados de fase III norteamericanos y 2 a largo plazo.
El análisis conjunto confirmó los resultados de seguridad de los ensayos de fase III con linaclotida publicados previamente, mientras que las investigaciones a largo plazo, de hasta 78 semanas, aportan información adicional sobre la seguridad de este fármaco.
El efecto adverso surgido con el tratamiento más frecuente con la linaclotida fue la diarrea, una reacción adversa esperable dado el mecanismo de acción del fármaco que es la activación de la GC-C, que aumenta la secreción de líquidos y acelera el tránsito gastrointestinal.
El porcentaje de abandonos de las investigaciones debido a la diarrea fue inferior al 4%. No hubo cambios clínicamente significativos en los signos vitales, el peso o los parámetros de laboratorio.
| En conclusión, el presente análisis avala la seguridad y la tolerabilidad de la linaclotida para su uso a largo plazo en pacientes con SII-C y CIC. |
SIIC- Sociedad Iberoamericana de Información Científica