Desde 1997, la Red Canadiense para los Tratamientos del Estado de Ánimo y la Ansiedad (CANMAT) ha publicado periódicamente guías para el manejo del trastorno bipolar (TB).  La versión más reciente, publicada en colaboración con la Sociedad Internacional para Trastorno Bipolar (ISBD), combinó una revisión rigurosa de la evidencia actual con opinión clínica experta para desarrollar recomendaciones jerárquicas para el tratamiento de la manía aguda, la depresión y el mantenimiento en los trastornos bipolar I (TBI) y bipolar II (TBII).  

Aproximadamente un 35% de las personas con TB con manía o depresión presentan características mixtas (según el DSM-5).  Estos síntomas tienen implicaciones pronósticas importantes, con edad más temprana de inicio, mayor riesgo de hospitalización psiquiátrica, mayor ansiedad comórbida o uso de sustancias, y mayores tasas de enfermedades médicas como hiperlipidemia e hipotiroidismo.

Las presentaciones mixtas agudas son un factor de riesgo importante para comportamiento suicida. Además tienen una peor respuesta al tratamiento que los estados depresivos o maníacos “puros”, con episodios más frecuentes y severos, menor tiempo en eutimia y peor respuesta al tratamiento de mantenimiento.

En estas guías se incluyeron todos los estudios que examinaron la eficacia de una intervención para el tratamiento o prevención de una presentación mixta de TB. El tratamiento agudo de las presentaciones mixtas se dividió en tres secciones: episodios maníacos del DSM-5 con características mixtas (síntomas predominantemente maníacos con algunas características depresivas), episodios depresivos del DSM-5 con características mixtas (síntomas predominantemente depresivos con algunas características maníacas) y episodios mixtos del DSM-IV (episodios maníacos y depresivos sindrómicos concurrentes).

Los criterios para calificar los niveles de evidencia y brindar recomendaciones de tratamiento para las presentaciones mixtas se adoptaron de las guías CANMAT/ISBD de 2018, clasificando los niveles de evidencia de síntomas de manía [M] y depresión [D] por separado y dando preferencia a agentes con evidencia de eficacia en todo el espectro de la enfermedad.

A partir del DSM-5, la Asociación Americana de Psiquiatría creó el especificador de "características mixtas", que se agrega a un episodio maníaco o depresivo cuando hay tres o más síntomas del polo opuesto. Esto amplió la conceptualización de las presentaciones mixtas en el TB a un espectro que incorpora síntomas subumbrales del polo opuesto. Para calificar en el especificador de características mixtas del DSM-5, una persona con criterios para un episodio hipomaníaco/maníaco o depresivo también debe experimentar al menos tres síntomas no superpuestos del polo opuesto durante la mayoría de los días del episodio actual.

Los síntomas mixtos pueden estar continuamente presentes o manifestarse esporádicamente.  Los profesionales pueden utilizar la Clasificación de Depresión de Montgomery Asberg (MADRS) y la Clasificación de Manía Joven (YMRS) para evaluar la gravedad de los síntomas depresivos y maníacos, respectivamente, en pacientes con presentaciones mixtas.

La Puntuación de Depresión Clínicamente Útil para el especificador de características mixtas del DSM-5 (CUDOS-M) es la única herramienta que coincide específicamente con los criterios del DSM-5 para el especificador de características mixtas depresivas.

Ante una posible presentación mixta, es necesario realizar una historia clínica detallada, examen físico y análisis de laboratorio para descartar otras posibles condiciones.

El diagnóstico diferencial incluye condiciones médicas como trastornos endocrinológicos (hipo o hipertiroidismo e hipo o hiperglucemia), anomalías hematológicas (anemia) o lesiones neurológicas (convulsiones, lesiones en la cabeza o eventos cerebrovasculares).

Los trastornos de la personalidad, especialmente el trastorno límite, y otros trastornos psiquiátricos como ansiedad y déficit de atención con hiperactividad son importantes ya que pueden presentarse con fenotipos que se superponen con estados mixtos. El uso de sustancias también pueden complicar las presentaciones del estado de ánimo. También se debe determinar si la presentación mixta puede ser por iatrogenia.

La probabilidad de que un agente como un antidepresivo o estimulante está causalmente relacionado con el desarrollo de síntomas mixtos aumenta si a) comenzó la presentación mixta inmediatamente o poco después de iniciar el tratamiento con el agente o al aumentar la dosis, b) los síntomas no son consistentes con una enfermedad previa en ocurrencia, severidad o duración, c) el agente estuvo previamente asociado con el desarrollo de presentaciones mixtas en la persona, y d) se sabe que el agente tiene un mayor riesgo de inducir manía.

También es importante considerar que los antipsicóticos, el litio o el divalproato utilizados para tratar la manía pueden causar sedación, embotamiento o enlentecimiento psicomotor que podrían imitar los síntomas depresivos dentro una presentación mixta. Además, la acatisia resultante de un antipsicótico puede confundirse con agitación psicomotora o inquietud.

Las presentaciones mixtas se asocian consistentemente con un mayor riesgo de intentos de suicidio. La investigación emergente sugiere además que este riesgo puede atribuirse principalmente a la gravedad de los síntomas depresivos.

> 2.1 Manejo de los episodios maníacos del DSM-5 con características mixtas

Estos pacientes experimentan un episodio predominantemente maníaco con síntomas depresivos adicionales. Aproximadamente un tercio de los pacientes con manía cumplen los criterios del DSM-5 para características mixtas.  La ansiedad, la irritabilidad y la agitación son síntomas comunes, junto con depresión, culpabilidad, tendencia suicida, anhedonia y fatiga.

En estos casos, las recomendaciones de tratamiento son las siguientes:

Primera línea: No hay evidencia suficiente para recomendar algún agente como primera línea para el tratamiento agudo de un episodio maníaco con características mixtas. Por lo tanto, se deben considerar los agentes de segunda línea para la selección del tratamiento inicial.

Segunda línea: Se recomienda asenapina, cariprazina, divalproex, y aripiprazol como tratamiento de segunda línea para manía + rasgos mixtos.

Tercera línea: Ziprasidona, olanzapina en monoterapia, olanzapina + litio/divalproex, quetiapina, carbamazepina de liberación prolongada, y terapia electroconvulsiva (TEC). Se recomienda reservar esta última para pacientes gravemente enfermos que no han respondido a la farmacoterapia recomendada con opciones de segunda y tercera línea.

Mientras que el litio, la paliperidona y la risperidona se recomiendan para los episodios maníacos, y el litio y la lurasidona para la depresión, estos agentes no han sido adecuadamente estudiados para manía + características mixtas, y la opinión de expertos es que no serían compatibles con este uso. Se necesita evaluación adicional.

No se recomienda el uso de antipsicóticos de primera generación para el tratamiento de la manía con rasgos mixtos.

> 2.2 Manejo de episodios depresivos del DSM-5 con características mixtas

Estos pacientes se presentan con un episodio depresivo agudo con síntomas maníacos subsindrómicos concurrentes. Un tercio de las personas con TB con depresión experimentan características mixtas; los síntomas más frecuentes son irritabilidad, distracción, fuga de ideas y agitación psicomotora.  

Las recomendaciones de tratamiento son las siguientes:

Primera línea: Ningún agente tiene suficiente evidencia para recomendaciones de primera línea para el manejo de estos episodios. Por lo tanto, deben considerarse los agentes de segunda línea en la selección del tratamiento inicial.

Segunda línea: Se recomienda el uso de ariprazina y lurasidona para la depresión + características mixtas. Los expertos también respaldan la utilidad de cariprazina para los síntomas maníacos subsindrómicos en el contexto de depresión + rasgos mixtos.

Tercera línea: Olanzapina, combinación de olanzapina–fluoxetina (COF), quetiapina, divalproex, lamotrigina, ziprasidona y TEC. Los problemas de seguridad/tolerabilidad para olanzapina, COF y ziprasidona se consideraron en las recomendaciones.

No hay datos sobre la eficacia del litio, la asenapina, el aripiprazol, la carbamazepina de liberación prolongada y rTMS para depresión + características mixtas.

No se recomienda la monoterapia antidepresiva o adyuvante para pacientes con depresión bipolar + características mixtas, ya que incluso síntomas maníacos mínimos en estos pacientes pueden aumentar el riesgo de cambio maníaco. Los médicos deben considerar seriamente la reducción gradual y/o la interrupción de estos agentes en pacientes que ya los toman, mientras se supervisa cuidadosamente el empeoramiento de los síntomas depresivos.

> 2.3 Manejo de los episodios mixtos del DSM-IV

Los criterios del DSM-IV para episodios mixtos, que requieren episodios maníacos y depresivos concurrentes completamente sindrómicos (aunque con depresión que dura ≥ 1 semana en lugar de 2 semanas), representan los criterios más restrictivos para una presentación mixta.

Los síntomas comúnmente informados en estos episodios mixtos son disforia, labilidad del estado de ánimo, culpa, tendencias suicidas e irritabilidad. La gravedad clínica general tiende a ser mayor en los episodios mixtos definidos por el DSM-IV en comparación con los episodios maníacos o depresivos, con más síntomas de ansiedad.

Las recomendaciones de tratamiento son las siguientes:

Primera Línea: Tanto aripiprazol y asenapina mejoran los síntomas maníacos y depresivos agudos de pacientes con episodios mixtos según el DSM-IV.

Segunda línea: Olanzapina en monoterapia o en combinación, carbamazepina de liberación prolongada y divalproex. Las cuestiones de seguridad/tolerabilidad para la olanzapina y la carbamazepina se consideraron en las recomendaciones.

Tercera línea: Ziprasidona, divalproex + carbamazepina, cariprazina, litio + divalproex, y TEC se recomiendan como estrategias de tercera línea.

Los agentes recomendados para otras presentaciones del estado de ánimo que no han sido adecuadamente estudiados en episodios mixtos incluyen litio, lurasidona, paliperidona, risperidona en monoterapia y en combinación, y rTMS.

Casi todas las personas con TB requerirán un tratamiento de mantenimiento para prevenir episodios posteriores, reducir los síntomas residuales y restaurar el funcionamiento y la calidad de vida.

Las intervenciones psicosociales son un componente importante del tratamiento de mantenimiento y pueden ayudar a respaldar la adherencia al tratamiento.

Independientemente de la polaridad del episodio índice, se recomienda la continuación del tratamiento inicial que tuvo éxito en la fase de mantenimiento, con pocas excepciones (ej., antidepresivos).

> 3.1 Episodios del DSM-5 con características mixtas

Dada la falta de evidencia para las terapias de mantenimiento después de un episodio agudo del DSM-5 con características mixtas, no existen tratamientos de primera o segunda línea para estas presentaciones.

Los expertos apoyan el uso de varios agentes como tratamientos de tercera línea después de la resolución de estas presentaciones mixtas agudas:

Manía + características mixtas: Asenapina, cariprazina, divalproex, olanzapina en monoterapia y combinación, quetiapina, carbamazepina de liberación prolongada, TEC y litio.

Depresión + características mixtas: Cariprazina, lurasidona, olanzapina, quetiapina, divalproato, TEC, asenapina y litio.

> 3.2 Episodios mixtos del DSM-IV

Primera línea: Se demostró que la terapia de combinación de quetiapina con litio o divalproato es más efectiva que los estabilizadores del estado de ánimo como monoterapia para la prevención de un posterior episodio mixto, maníaco, depresivo, o cualquier episodio anímico.

Segunda línea: Se recomienda monoterapia con litio y olanzapina. En pacientes con un episodio mixto agudo que respondió a quetiapina, el tratamiento de mantenimiento posterior con litio fue eficaz para prevenir cualquier episodio del estado de ánimo, tanto maníaco como depresivo. Además, los efectos antisuicidas del litio pueden ser particularmente relevantes en presentaciones mixtas donde el riesgo de suicidio es particularmente pronunciado.

Tercera línea: Asenapina en combinación, olanzapina, carbamazepina de liberación prolongada, divalproex, divalproex + carbamazepina, cariprazina, litio + divalproex y TEC.

Los agentes/tratamientos adicionales con datos insuficientes para proporcionar una calificación incluyen ziprasidona, paliperidona, monoterapia o combinación de risperidona y rTMS.

> 4.1 Niños y Adolescentes

Las presentaciones mixtas son comunes en pacientes pediátricos con TB y a menudo son más complejas que las que ocurren en adolescentes mayores y adultos. Una edad más temprana de aparición del TB se asocia con mayor probabilidad de presentaciones mixtas, rápido ciclismo y, posteriormente, evolución de mal pronóstico.

A excepción de lurasidona, las recomendaciones de tratamiento que se enumeran a continuación se basan en estudios de episodios mixtos y maníacos combinados del DSM-IV.

Primera línea: Asenapina y risperidona se recomiendan para episodios mixtos agudos.

Segunda Línea: Olanzapina y ziprasidona han demostrado eficacia en mejorar los síntomas maníacos en adolescentes con un índice maníaco o episodio mixto, pero con algunos problemas de seguridad/tolerabilidad. Lurasidona ha demostrado superioridad al placebo en la reducción de los síntomas de depresión y características de depresión mixta.

Tercera Línea: Evidencia limitada apoya el uso de quetiapina y divalproex. Si bien se usa comúnmente, hay datos limitados para respaldar el uso de litio en esta población.  También se puede considerar la carbamazepina, pero presenta problemas de seguridad/tolerabilidad y alto riesgo de interacciones medicamentosas.

La lamotrigina como complemento de otros estabilizadores del estado de ánimo se recomienda como tratamiento de mantenimiento solo en adolescentes.

> 4.2 Adultos mayores

Debido a falta de evidencia, no hay recomendaciones específicas para esta población. Se deben consultar las recomendaciones para adultos, considerando la tolerabilidad única del medicamento y los problemas de seguridad en las poblaciones geriátricas.

> 4.3 Periparto

Las presentaciones mixtas son comunes en el embarazo. Los síntomas mixtos parecen ser particularmente comunes después del parto y pueden ser más frecuentes durante este período que en otros momentos en la vida de una mujer.

Los síntomas de depresión son más comunes y más graves en mujeres con inicio posparto en comparación a la manía de inicio no posparto. Los síntomas mixtos también son una ocurrencia común en mujeres con psicosis puerperal.

La escasez de ensayos en este período no permite recomendaciones de tratamiento específicas. Hay alguna evidencia de que la quetiapina puede ser eficaz en el tratamiento de la depresión bipolar posparto. Un ensayo de quetiapina a dosis bajas es una posible opción de tratamiento para mujeres posparto con depresión mixta.

A pesar de la inmensa necesidad clínica, sigue habiendo una escasez de orientación clínicamente relevante para el manejo de pacientes con presentaciones mixtas en el TB. Las consideraciones sobre qué vía de recomendación de tratamiento se debe seguir dependerá de la gravedad relativa de los síntomas mixtos en un paciente individual.