El trastorno bipolar juvenil (TBJ) es una enfermedad psiquiátrica asociada con morbilidad significativa, discapacidad y aumento de la mortalidad entre los afectados. El 50%–66% de los adultos diagnosticados con TB informan el inicio de enfermedad en la infancia o la adolescencia. Las tasas de prevalencia de TBJ son más altas en Estados Unidos que en la mayoría de los otros países.

Los factores que contribuyen a esta variación incluyen edades de muestra, criterios diagnósticos, fuentes de información utilizadas, conceptualizaciones debatidas sobre el trastorno en menores, y efectos de la exposición a medicación y estresores ambientales.

En comparación con los adultos, los pacientes con TBJ pasan más tiempo sintomáticamente enfermos, especialmente en estados mixtos, o con síntomas de ciclos rápidos y subsindrómicos, así como con alteración relativamente severa del comportamiento.

El diagnóstico, especialmente en prepúberes, es desafiante y complicado por la co-ocurrencia común de otras afecciones, como el trastorno por déficit de atención/hiperactividad (TDAH).

Dado que el TB es una enfermedad con alto riesgo de recaída y discapacidad, la terapia farmacológica profiláctica eficaz es un componente especialmente importante del tratamiento. En la práctica actual, el tratamiento de mantenimiento o a largo plazo del TBJ con intención profiláctica a menudo implica el uso de antipsicóticos y anticonvulsivos fuera de etiqueta.

La importancia clínica de los tratamientos a largo prolongados seguros y efectivos para el TBJ motivó la presente revisión sistemática sobre intervenciones farmacológicas específicas para el mantenimiento o el tratamiento profiláctico del TBJ.

De 111 informes considerados, se incluyeron 16 ensayos de 13 publicaciones (3 ensayos incluyeron 2 brazos activos de tratamiento). De un total de 1773 sujetos, al 94,4% se les diagnosticó TB-I; la edad promedió 12,4 años, siendo la mayoría varones (61,9%). Un promedio del 71,6% de todos los sujetos cumplió con criterios diagnósticos para TDAH concurrente.

Solamente 3/16 ensayos fueron controlados con placebo, aleatorizados y ciegos (ECAs); los otros 13 fueron "de etiqueta abierta", aunque 1 incluyó un grupo de comparación no tratado. Se identificó patrocinio farmacéutico en 9/13 (69,2%) ensayos. Las tasas de abandono promediaron el 49,8% en ensayos con una duración nominal de 11,7 a 22 meses.

Los efectos del tratamiento se midieron como proporciones (%) de sujetos que mostraron una mejoría clínica ("respuesta") o que no tuvieron recurrencias de nuevos episodios. Para los 16 ensayos de agentes activos, la tasa de respuesta clínica agrupada fue de 1040/1558 (668%), y la tasa de no recurrencia agrupada fue de 114/201 (56,7%).

Las tasas de respuesta con los tratamientos farmacológicos oscilaron entre el 26,7% al 87,4% de los sujetos en brazos activos de tratamiento. Las tasas de no recurrencia con agentes activos variaron del 26,7% al 79,1%. Las tasas de no recurrencia y de respuesta clínica se correlacionaron solo moderadamente.

La tasa de respuesta agrupada en los brazos de placebo de los 3 ECAs fue de 109/180 (60,6%), y la tasa de no recurrencia correspondiente fue de 56/129 (43,4%). Las diferencias generales entre el tratamiento activo y las tasas de respuesta clínica asociada al placebo fueron mayores para la no recurrencia (56,7%/43,3%) que para la respuesta clínica (66,8%/60,6%).

En un meta-análisis de efectos aleatorios de datos de 3 ECAs (2 con aripiprazol vs. placebo, 1 agregando lamotrigina o placebo a un estabilizador del estado de ánimo o antipsicótico) y una comparación abierta de litio vs. no tratamiento, solo las tasas de no recurrencia arrojaron una diferencia estadísticamente significativa entre los fármacos activos y los controles, con alta heterogeneidad. Para 3 comparaciones de las tasas de respuesta en los 3 ECAs, el contraste entre el tratamiento activo vs. el control no fue significativo, con alta heterogeneidad.

Hubo muy pocos ensayos de cada agente (n = 1–3/tratamiento) para apoyar comparaciones significativas de tratamientos individuales. Sin embargo, los tipos de tratamientos mostraron la siguiente variación por tasa de respuesta clínica: combinaciones (3 ensayos), 82,7%; anticonvulsivos (5 ensayos), 53,2%; carbonato de litio (3 ensayos), 51,1%; antipsicóticos de segunda generación (5 ensayos), 50,1%; estas diferencias fueron estadísticamente débiles.

Cuando los tratamientos combinados se compararon con los datos agrupados para todas las monoterapias, los tratamientos combinados (anticonvulsivos o litio + un ASG) fueron significativamente más efectivos que las monoterapias agrupadas. Además, la comparación de los 4 tipos de tratamiento arrojó una superioridad significativa de las combinaciones sobre otras alternativas, variando por tasa de resultados de respuesta favorables: combinaciones (82,9%) > anticonvulsivantes (56,5%) ≥ litio (52,6%) ≥ ASG (56,2%); estas tasas difirieron en general, y por prueba post-hoc de Fisher, todas las demás monoterapias fueron inferiores a las combinaciones.

Dado que no fue posible una meta-regresión debido a los pocos ECAs disponibles para el meta-análisis, se consideraron varios factores como posibles modificadores de efecto. En base a la respuesta al tratamiento en orden de importancia estadística fueron: TDAH concurrente; politerapia vs. monoterapia; ECAs vs. ensayos no controlados y no aleatorizados, y resultados como tasas de respuesta vs. tasas de no recurrencia.

Factores adicionales no asociados significativamente con los resultados del ensayo incluyeron edad-sujeto, duración nominal del ensayo, proporción de niños vs. niñas, tasas de abandono, índice de polaridad del episodio (la mayoría estaban inicialmente maníacos), apoyo corporativo vs. subvención, y año de informe.

Se identificaron un total de 27 tipos de efectos adversos en los 16 ensayos. Por tasas medias de incidencia (% de sujetos tratados), los más comúnmente encontrados fueron embotamiento cognitivo (28,5%), aumento de peso (28,0%) y náuseas y vómitos (25,0%); menos frecuentes fueron epistaxis, ideación suicida y diarrea (5,50%-6,60%).

Por tipo de efecto adverso, las tasas medias de incidencia variaron: aumento de peso (28%), síntomas neurológicos (25,8%), síntomas gastrointestinales (18,9%) y síntomas varios (12,1%); estas diferencias fueron significativas.

Por tipo de tratamiento, los riesgos medios de efectos adversos variaron de la siguiente manera: litio (23,9%), combinaciones (23,4%), antipsicóticos (20,0%) y anticonvulsivantes (14,1%); estas diferencias no fueron estadísticamente significativas.

Esta parece ser la primera revisión sistemática de informes de investigación sobre la eficacia y la tolerabilidad de tratamientos farmacológicos a largo plazo para el TBJ, incluyendo litio, anticonvulsivantes estabilizadores del estado de ánimo, ASG y varias de sus combinaciones.

Los resultados incluyeron una tasa media de respuesta clínica del 66,8%, que no fue significativamente mayor que el 60,6% de respuesta en los únicos 3 brazos de control con placebo identificados. Para la no recurrencia de nuevos episodios, la tasa agrupada con fármacos fue un 13,3% superior al placebo, una diferencia moderadamente significativa.

El número de ensayos fue insuficiente para apoyar evaluaciones de la eficacia relativa de tratamientos particulares. Sin embargo, las tasas de respuesta agrupadas para los 4 ensayos de combinación de tratamientos (lamotrigina, litio o valproato, generalmente con un ASG) arrojaron resultados sugerentemente superiores a los resultados agrupados entre los ensayos de monoterapia, a pesar del pequeño número de ensayos (n=3) que incluyeron tales combinaciones.

Sin embargo, los datos disponibles no respaldan de manera inequívoca el uso temprano de tratamientos combinados, y varias guías de expertos recomiendan comenzar el tratamiento de TBJ con medicamentos individuales y considerar combinaciones de medicamentos solo cuando las opciones más conservadoras han fallado.

No está claro que las tasas de recurrencia sean una medida de resultado apropiada en los ensayos para TBJ, ya que puede no ocurrir un curso episódico de TB similar al de un adulto en niños prepúberes, si bien emerge más claramente en la adolescencia.

Una pregunta importante es si estos ensayos son lo suficientemente largos como para distinguir los beneficios profilácticos de la prevención temprana de las recaídas en el TBJ.  De hecho, muchos de los estudios involucraron un tratamiento a corto plazo de la manía aguda con seguimiento de etiqueta abierta y, por lo tanto, parecen estar diseñados para probar la prevención de recaídas a corto plazo en lugar de la profilaxis o tratamiento de mantenimiento destinado a evitar nuevas recurrencias.

La Asociación Británica de Psicofarmacología recomienda intervalos de estabilidad clínica de 12 a 24 meses como criterio para considerar la reducción del tratamiento de mantenimiento en curso para el TB. Estos datos sugieren que se requiere probablemente una observación prolongada durante un año o más para probar adecuadamente la capacidad de un tratamiento experimental de prevenir las recurrencias.

Sin embargo, organizar y mantener ECAs que duren un año o más es logísticamente desafiante, costoso y con riesgo de altas tasas de deserción. No obstante, los ensayos de mantenimiento a largo plazo y controlados durante un año o más han sido factibles en adultos con TB y con depresión mayor y también se pueden llevar a cabo en el TBJ.

El diseño de ECA y el uso de un régimen multipsicotrópico se asociaron con tasas de respuesta promedio más altas. Otro factor interesante pero no explicado asociado con tasas más altas de respuesta fue el TDAH concurrente. No se halló ningún efecto significativo del sexo, aunque los varones con TBJ suelen adherirse menos al tratamiento prescripto que las niñas.

Los efectos adversos asociados a los tratamientos farmacológicos para TBJ variaron notablemente en prevalencia. Aunque el riesgo general fue de ~ 82,5%, el riesgo de efectos adversos severos fue bajo (3,55%). El riesgo de abandono temprano por efectos adversos fue moderado, con un 9,63%, en comparación con una tasa de abandono global del 49,8%. En general, la combinación de tratamientos y el litio se asociaron con tasas más altas de efectos adversos que las monoterapias con ASG o anticonvulsivantes.

Estos hallazgos no brindan un fuerte respaldo para la generalización de que los tratamientos efectivos a corto plazo del TBJ agudo y del TB en adultos también puedan ser efectivos a largo plazo en el TBJ y, de hecho, parecen representar principalmente ensayos de continuación limitados en el tiempo para evaluar el riesgo de recaída. También se esperaría que exposiciones más prolongadas conllevaran riesgos adicionales.

Además, el respaldo limitado de la efectividad a largo plazo que se encuentra en la presente revisión sistemática debe considerarse frente a la falta de aprobación regulatoria de algunos de los tratamientos propuestos para el tratamiento de mantenimiento o a largo plazo del TB en adultos o jóvenes.

El presente estudio encontró extraordinariamente pocos ensayos bien diseñados de tratamientos de mantenimiento a largo plazo para el TBJ que tuvieran la suficiente duración. Alienta enfáticamente a realizar más ensayos controlados, aleatorios, bien diseñados, de tratamientos particulares y combinaciones, implicando criterios diagnósticos bien validados entre jóvenes de edades similares, sin selección para las respuestas iniciales en episodios agudos, y realizados durante tiempos de exposición superiores a 1 año.