El tratamiento del trastorno bipolar (TB) es quizás el más desafiante de todos los trastornos mentales, con la singular característica de que cada fase necesita un enfoque de tratamiento diferente.

Los trastornos mentales complejos son los que esperan beneficiarse más del desarrollo de guías de tratamiento, que tienen como objetivo ayudar a los médicos y a los formuladores de políticas a tomar decisiones sobre el tratamiento y cuidado de los pacientes.

La literatura sugiere que la depresión es la fase más desafiante. Si es sub-sindromático, los síntomas residuales imponen un mayor riesgo de recaída, discapacidad, y peor resultado general. Por lo tanto, la remisión y la recuperación completas deben ser el objetivo final del tratamiento.

Para satisfacer la necesidad de traducción experta de resultados de la investigación en la práctica clínica y en beneficio de los pacientes, el Colegio Internacional de Neuropsicofarmacología (CINP) generó un intento de evaluar críticamente la literatura y proporcionar orientación a los médicos en forma de algoritmo de tratamiento y directrices tan precisas como lo permitieran los datos. El grupo de trabajo estuvo compuesto por expertos con amplia investigación y experiencia clínica en el campo del TB.

El objetivo del estudio fue realizar una revisión sistemática de la literatura sobre (1) la definición de resistencia al tratamiento en el TB, (2) sus correlatos clínicos y (3) neurobiológicos, y (4) las opciones de tratamiento basadas en la evidencia para el TB resistente al tratamiento.

> Definiciones de resistencia al tratamiento en el TB

Hay varios enfoques para definir "respuesta", "remisión", “recuperación”, “recaída” y “recurrencia”. Un punto de partida común es que estas definiciones se aplican a pacientes que recibieron tratamiento con una dosis adecuada de una modalidad de tratamiento eficaz durante un tiempo suficiente. Los pacientes incapaces de tolerar el tratamiento por cualquier motivo así como los pacientes que no cumplen se consideran “pseudorefractarios”.

Algunos autores sugieren que la base es una respuesta inadecuada al tratamiento con litio o una incapacidad para tolerar sus efectos secundarios. Otros consideran una definición diferente en base a la falta de respuesta a carbamazepina o valproato, o a su intolerancia. Una definición más restrictiva exige la falta de respuesta a por lo menos 2 agentes, mientras que otros definen grados más amplios de falta de respuesta al tratamiento (resistencia terciaria).

El primer intento integral definió la manía resistente al tratamiento como manía sin remisión a pesar de la terapia adecuada con al menos 2 agentes antimaníacos (litio, antipsicótico, anticonvulsivo) por al menos 6 semanas con cada agente en ausencia de antidepresivos u otros agentes que elevan el estado de ánimo.

El cambio de humor resistente al tratamiento se definió como el ciclado continuo a pesar del máximo litio tolerado en combinación con valproato o carbamazepina por un período de 3 veces la duración promedio del ciclo, o 6 meses, lo que fuera más largo.

El único intento de graduar la resistencia al tratamiento sugirió la agrupación de los casos resistentes en 3 grupos:
(1) resistencia primaria: inadecuada respuesta al tratamiento con litio (>0,7 mmol/L), valproato o carbamazepina;
(2) resistencia secundaria: respuesta inadecuada a tratamientos secuenciales con 2 estabilizadores del estado de ánimo o un antipsicótico y un estabilizador; y
(3) resistencia terciaria: respuesta inadecuada a tratamientos secuenciales con 3 agentes: cualquier antipsicótico, 2 estabilizadores del estado de ánimo y un antipsicótico, 2 antipsicóticos y un estabilizador, o 3 estabilizadores.

Otra definición se basó en la suposición de que el litio a ≥ 0,8 mmol/L por al menos 6 semanas debería ser la primera línea de tratamiento para la depresión bipolar (DB) si un paciente no está con un estabilizador del ánimo, y si el litio falla, la adición de lamotrigina, carbamazepina, valproato, antidepresivos no tricíclicos, o un  antipsicótico atípico como la olanzapina podría ser una opción de segunda línea razonable.

e propuso además un sistema de 4 niveles para la resistencia al tratamiento, que comprende las siguientes etapas:

Etapa I: falla de monoterapia con litio, anticonvulsivantes o antipsicóticos atípicos a dosis y duración adecuadas;
Etapa II: Etapa I más falla de combinación de 2 medicamentos, litio, o anticonvulsivo y antipsicótico atípico;
Etapa III: Etapa II más falla de diferentes fármacos adyuvantes; y
Etapa IV: Etapa III más neuroestimulación.

La depresión resistente del TB-I o TB-II se definió como la imposibilidad de alcanzar la remisión con litio dosificado adecuadamente o con otros tratamientos adecuados para estabilizar el estado de ánimo, más lamotrigina o quetiapina como monoterapia.

A la fecha, las definiciones de la Sociedad Internacional de Trastornos Bipolares son las más completas y actualizadas y utilizan tanto un enfoque sindrómico (en base a los criterios del DSM) como sintomático (en base a escalas de calificación). Estas recomiendan el uso de pasos incrementales de mejoría de los síntomas (<25%, 25–49%, 50–74%, 75–100%) para definir la respuesta.

Proponen múltiples puntos de corte para la definición de remisión, siendo el más estricto <6 para la Escala de Calificación de Depresión de Hamilton (HDRS)-17 y la Escala de Calificación de Depresión de Montgomery-Asberg (MADRS) y <5 para la Escala de Calificación de Manía en Jóvenes (YMRS) para depresión y manía, respectivamente. Estos criterios permiten la inclusión de estados subsindrómicos que son muy importantes para el fracaso de la recuperación funcional en el TB.

La definición de estados subsindrómicos es utilizada también para la definición de Cambio Afectivo Emergente del Tratamiento. Se definió "recuperación" como una remisión sostenida después de al menos 8 semanas, similar al enfoque de la AMA (Asociación Americana de Psiquiatría).

Otra propuesta fue que el TB resistente al tratamiento debería poder conceptualizarse como la falta de respuesta a al menos 2 intentos de medicación diferente con dosis y duración adecuadas dentro de una fase específica de la enfermedad bipolar, o por “avance” de síntomas que surgen a pesar de tratamientos de mantenimiento aparentemente efectivos.

El intento más reciente fue definir la resistencia al tratamiento como el fracaso para alcanzar la remisión sintomática sostenida por 8 semanas consecutivas después de 2 tratamientos diferentes, a dosis adecuadas, con al menos 2 tratamientos de monoterapia o al menos 1 tratamiento con monoterapia y otro tratamiento combinado. También introdujo el término “TB resistente a múltiples tratamientos” después del fracaso de ensayos adicionales con al menos un antidepresivo, un tratamiento psicológico y un curso de terapia electroconvulsiva (TEC).

Considerando lo anterior, la definición de la Sociedad Internacional para Trastornos Bipolares es un buen punto de partida, aunque los autores sugieren que son necesarias consideraciones adicionales. Una cuestión clave es que la falta de respuesta debe ser considerada sólo después del tratamiento según la mejor evidencia disponible.

> Correlatos clínicos de la resistencia al tratamiento

Varios estudios sugirieron que ocurre algún tipo de progresión no uniforme durante el curso a largo plazo de la enfermedad que contribuye a la resistencia al tratamiento.

Las características clínicas de los pacientes resistentes al tratamiento son la presencia frecuente de ciclado rápido, otras formas de ciclado, depresión crónica, estados mixtos, y ansiedad. Otras características incluyen melancolía, comorbilidad con fobia social, riesgo suicida e intensidad severa del episodio depresivo actual, dificultades cognitivas y trastornos del sueño.

Otras características que podrían distinguir entre TB resistente y no resistente incluyen ser mujer o adulto mayor, mayor edad al inicio de la enfermedad, depresión familiar, empleo no remunerado, mayor número de factores estresantes, condiciones médicas, perfil de personalidad y temperamento diferente y uso regular de benzodiazepinas.

El consumo de sustancias y el estilo de vida poco saludable también podrían contribuir, aunque faltan datos. En general, los datos son de baja calidad y se desconoce si el cuadro clínico es útil para predecir la respuesta al tratamiento.

> Correlatos neurobiológicos de la resistencia al tratamiento

Solo 3 estudios informaron sobre posibles correlaciones neurobiológicas de resistencia al tratamiento e identificaron antecedentes familiares de trastornos afectivos y anomalías electroencefalográficas  como factores de riesgo, mientras que los mecanismos de neuroinflamación parecen promover la progresión hacia la resistencia al tratamiento.

> Tratamiento del TB resistente

• Manía Aguda Resistente. En general, hay una sorprendente escasez de investigaciones sobre casos resistentes, y los estudios existentes son pequeños e insuficientemente controlados y en muchos los hallazgos siguen siendo preliminares.

Datos controlados sugieren que en pacientes resistentes (principalmente) a litio, valproato o carbamazepina, es beneficioso agregar aripiprazol, asenapina, ácido fólico, quetiapina o valnoctamida. La siguiente opción debería ser agregar haloperidol, olanzapina o fenitoína. Los datos no son concluyentes con respecto a alopurinol, carbamazepina, clozapina, TEC, leviracetam, L-tiroxina, oxcarbazepina y pregabalina.

Los agentes no recomendados incluyen donepezilo, gabapentina, lamotrigina, lovastatina, paliperidona, ramelteon, risperidona, topiramato y ziprasidona, mientras que, además, en base a datos abiertos, tampoco se recomiendan nifedipina y verapamilo.

• Episodios mixtos. La adición de olanzapina o placebo por 6 semanas a pacientes mixtos resistentes al divalproato arrojó resultados positivos tanto para el componente maníaco como para el depresivo.

Un estudio abierto de gabapentina adyuvante informó una tasa de respuesta de casi el 50%, exclusiva para el componente depresivo.

Ensayos abiertos sobre la utilidad de la TEC sugieren que ~ 40% a dos tercios de los pacientes responden y el 30% remite, con respuestas en ambos componentes. Un estudio sobre estimulación transcraneal repetitiva (rTMS) informó una tasa de respuesta más baja y  restringida al componente depresivo.

• Depresión bipolar resistente al tratamiento. Los problemas sobre el tratamiento de la depresión bipolar resistente se describen en varias revisiones y estudios meta-analíticos. La conclusión general es que los datos duros disponibles son extremadamente escasos y la mayoría de las estrategias siguen siendo esencialmente experimentales; sin embargo, algunas parecen ser potencialmente eficaces y prometedoras.

Datos controlados sugieren que en pacientes depresivos bipolares resistentes, es beneficioso usar litio más lamotrigina o agregar lamotrigina, modafinilo o pramipexol. La ketamina también es otra opción  pero conlleva el riesgo de disociación transitoria y aumento de la presión arterial.

Los datos no son concluyentes en cuanto a L-sulpirida, amitriptilina, bupropión, clozapina, diltiazem, TEC, gabapentina, l-tiroxina, lurasidona, n-acetil cisteína (NAC), ácidos grasos omega-3, oxcarbazepina, paroxetina, pramipexol, privación del sueño, rTMS, tranilcipromina y venlafaxina.

Las intervenciones no recomendadas incluyen agomelatina, aripiprazol, celecoxib, estimulación cerebral profunda, galantamina, imipramina, inositol, leviracetam, lisdexanfetamina, memantina, pregnenolona, S-adenosil-L-metiona, topiramato y ziprasidona.

• TB resistente al tratamiento de mantenimiento. Meta-análisis respaldan la eficacia de los antidepresivos junto con los estabilizadores del estado de ánimo en el tratamiento a largo plazo de pacientes bipolares sin aumentar el riesgo de nuevos episodios maníacos/hipomaníacos.

Datos controlados sugieren que en pacientes resistentes (principalmente a litio, valproato o carbamazepina), es beneficioso agregar antidepresivos, risperidona de acción prolongada inyectable (RAPI), aripiprazol o ziprasidona al tratamiento actual. La siguiente opción debería ser agregar gabapentina o fenitoína. Los datos no son concluyentes con respecto a clozapina, TEC,

leviracetam, litio más lamotrigina o valproato, L-tiroxina, el bloqueante de calcio nimodipina, olanzapina, primidona, ramelteon, y los complementos alimenticios colina, cromo, magnesio, ácidos grasos n-3 y triptófano.

Los agentes no recomendados incluyen memantina, NAC, pramipexol y verapamilo. Aripiprazol más lamotrigina tampoco fue tampoco efectivo. Es importante señalar que la escasez de datos no permite una elección diferencial entre agentes y opciones terapéuticas para prevenir la recaída en un episodio maníaco o depresivo preferentemente.

• Casos de Ciclismo Rápido Resistentes. Los datos sobre estos pacientes son escasos. En general, sugieren que la combinación de litio más divalproex por hasta 16 semanas conduce a solo un 14% de estabilización sin valor adicional de lamotrigina adyuvante.

Un ensayo pequeño de clorgilina sola o en combinación con carbonato de litio fue positivo, mientras que la clozapina resultó ser menos eficaz. Por el contrario, la lamotrigina como terapia adicional ejerció un efecto similar en pacientes con ciclos rápidos y no rápidos. Un pequeño estudio doble ciego fue positivo para la nimodipina adyuvante.

Agregar mexiletina condujo a un 46% de remisión y 15% de respuesta parcial, mientras que la levotiroxina mejoró sólo los síntomas depresivos. La estimulación del nervio vago se asoció con un 38,1% de mejora media en la enfermedad general durante un estudio de 12 meses. La adición de cromo resultó en una respuesta aguda en un tercio de los pacientes, pero solo con respecto a la depresión.

• Resistencia al tratamiento inducida por la interrupción del litio. No hay evidencia convincente de que el litio es menos efectivo cuando el tratamiento se interrumpe y se reinicia en comparación con el tratamiento ininterrumpido.

• Tratamientos Psicológicos. Hay algunos datos de calidad limitados sobre la utilidad de psicoterapias complementarias específicas. Aunque los datos generales de eficacia a largo plazo de la terapia cognitivo-conductual (TCC), ya sea como monoterapia o añadida al tratamiento habitual, son negativos en cuanto a la prevención de recaídas, hay algunos resultados positivos para la fase depresiva aguda en el TB.

Los datos sobre psicoeducación complementaria sugieren que, en comparación con el tratamiento habitual o la intervención inespecífica, esta previene la recaída para ambos polos si se administra a pacientes en remisión clínica, pero sin efecto sobre los ritmos biológicos.

No hay datos que respalden la utilidad de la terapia interpersonal y de ritmo social, el tratamiento de enfoque familiar, la intervención psicosocial intensiva, la rehabilitación cognitiva y funcional, las intervenciones basadas en la atención plena (IBAP), o intervenciones basadas en Internet en el tratamiento de pacientes con TB resistente. En general, datos limitados sugieren que los distintos tipos de psicoterapia serían útiles en pacientes con TB resistente en etapas iniciales del trastorno.

Las directrices actuales son las primeras, según el conocimiento de los autores desarrolladas específicamente para el tratamiento de pacientes bipolares resistentes.

La cuestión clave es la definición de “respuesta”, ya que ésta es un requisito previo para la definición de "resistente". Varios documentos definen la respuesta, la remisión y la resistencia en los trastornos mentales, con un enfoque más bien estrecho y vago. Estas definiciones funcionan bien con trastornos con un curso predominantemente lineal, caracterizado por exacerbaciones y remisiones y con un solo factor principal o constelación de síntomas. También con trastornos complejos como la esquizofrenia que, a pesar de su gran variabilidad clínica, el tratamiento es más o menos unimodal y el curso monótono.

En el TB, sin embargo, el curso se caracteriza por episodios de distintos grupos de síntomas, y el estrés acumulado resultante tiene un profundo efecto sobre la neurocognición y el funcionamiento general, conduciendo eventualmente a resistencia al tratamiento, discapacidad, alta comorbilidad y mortalidad prematura.

En el TB, la fiabilidad y validez de los enfoques habituales son cuestionables porque tanto el cuadro clínico como el tratamiento son complejos e interrelacionados. Asimismo, el curso se manifiesta con cambios impredecibles con una relación compleja y única entre los síntomas clínicos y el deterioro. Aceptar enfoques simplistas no suele servir como solución real.

El estudio actual desarrolló una definición de resistencia al tratamiento en  el TB y un algoritmo de manejo, basados en una búsqueda minuciosa y profunda de la literatura.

Durante las últimas décadas, el conocimiento sobre el tratamiento del TB ha cambiado radicalmente, y se acepta un efecto terapéutico bastante estrecho para la mayoría de los agentes. Además, el colapso del “efecto de clase” para el tratamiento del TB plantea interrogantes sobre qué pacientes son verdaderamente resistentes y quienes simplemente son tratados de una manera subóptima.

La revisión de la literatura sugirió que hay algunas opciones basadas en la evidencia para el tratamiento de la manía aguda resistente pero muchas menos para el tratamiento de la depresión resistente, estados mixtos y casos de ciclos rápidos. Así, la escasez relativa de datos concretos deja al médico en muchos casos con la pesada carga de decidir en base a la experiencia clínica y la sabiduría.

Las guías de tratamiento actuales por un lado confían en datos duros; sin embargo, proporcionan un número limitado de opciones para el tratamiento de una variedad de casos, y sin la capacidad de adaptar el tratamiento al cuadro clínico y las necesidades específicas del paciente individual. Futuras investigaciones dirigidas son necesarias para probar posibles enfoques de tratamiento para pacientes resistentes de todo tipo.

La sabiduría clínica es de gran importancia en la planificación del tratamiento a largo plazo de pacientes con TB. En este marco, los conceptos de “polaridad predominante” e “índice de polaridad” de un determinado agente son de gran importancia ya que guían al médico para adaptar el tratamiento a las necesidades específicas del paciente.

Sería de importancia un mejor conocimiento del sustrato neurobiológico subyacente de la resistencia al tratamiento en el TB, ya que el fracaso de los mecanismos compensatorios fisiológicos en el tiempo, acompañado de neuroprogresión y sensibilización cruzada por recurrencia de episodios, exposición al trauma y uso de sustancias podrían constituir factores modificables tanto en la prevención como en el tratamiento de dichos casos.

Hasta aquí, sin embargo, el conocimiento no permite una predicción o evaluación confiable de casos resistentes ya que no hay variables neurobiológicas o clínicas que hayan demostrado ser confiables. Por otra parte, mientras que el escenario de la progresión del trastorno se ha propuesto como un factor que debe tenerse en cuenta en la planificación del tratamiento en casos resistentes, en esencia esto podría reflejar una lógica cíclica con la resistencia al tratamiento definiendo el escenario y viceversa.