El tercer paquete de cuidados intensivos con reducción de la presión arterial en el ensayo de hemorragia cerebral aguda (INTERACT3): un ensayo internacional controlado aleatorio por grupos escalonados

Antecedentes

El control temprano de la presión arterial elevada es el tratamiento más prometedor para la hemorragia intracerebral aguda. Nuestro objetivo fue establecer si la implementación de un paquete de atención dirigida a objetivos que incorpore protocolos para la reducción intensiva temprana de la presión arterial y algoritmos de manejo para la hiperglucemia, la pirexia y la anticoagulación anormal, implementado en un entorno hospitalario, podría mejorar los resultados para los pacientes con hemorragia intracerebral espontánea aguda.

Métodos

Realizamos un ensayo controlado aleatorizado pragmático, internacional, multicéntrico, con criterio de valoración ciego, por conglomerados en cuña escalonada en hospitales de nueve países de ingresos bajos y medianos (Brasil, China, India, México, Nigeria, Pakistán, Perú, Sri Lanka y Viet Nam) y un país de altos ingresos (Chile). Los hospitales eran elegibles si no tenían protocolos específicos de la enfermedad relevantes o inconsistentes, y estaban dispuestos a implementar el paquete de atención a pacientes consecutivos (edad ≥ 18 años) con hemorragia intracerebral espontánea confirmada por imágenes que se presenta dentro de las 6 h del inicio de los síntomas. tenía un campeón local y podía proporcionar los datos de estudio requeridos.

Los hospitales se asignaron aleatoriamente de forma central mediante bloques permutados a tres secuencias de implementación, estratificado por país y el número proyectado de pacientes que se reclutarán durante los 12 meses del período de estudio. Estas secuencias tenían cuatro períodos que dictaban el orden en que los hospitales debían cambiar del procedimiento de atención habitual de control a la implementación de la intervención del procedimiento del paquete de atención a diferentes grupos de pacientes de manera escalonada. Para evitar la contaminación, los detalles de la intervención, la secuencia y los períodos de asignación se ocultaron a los sitios hasta que hubieran completado los períodos de control de atención habituales.

Los análisis se realizaron de acuerdo con una población por intención de tratar modificada con datos de resultados disponibles (es decir, excluyendo los sitios que se retiraron durante el estudio). El resultado primario fue la recuperación funcional, medida con la escala de Rankin modificada (mRS; rango de 0 [sin síntomas] a 6 [muerte]) a los 6 meses por personal de investigación enmascarado, analizada mediante regresión logística ordinal proporcional para evaluar la distribución de puntuaciones en el mRS, con ajustes por conglomerado (sitio del hospital), asignación de grupo del conglomerado por período y tiempo (períodos de 6 meses desde el 12 de diciembre de 2017). Este ensayo está registrado en pacientes donde estas variables fueron anormales.

Resultados

Entre el 27 de mayo de 2017 y el 8 de julio de 2021, se evaluó la elegibilidad de 206 hospitales, de los cuales 144 hospitales en diez países aceptaron unirse y fueron asignados al azar en el ensayo, pero 22 hospitales se retiraron antes de comenzar a inscribir pacientes y otro hospital fue retiraron y sus datos sobre los pacientes inscritos se eliminaron porque no se obtuvo la aprobación regulatoria.

Entre el 12 de diciembre de 2017 y el 31 de diciembre de 2021, se evaluaron 10.857 pacientes, pero se excluyeron 3821. En general, la población por intención de tratar modificada incluyó 7036 pacientes inscritos en 121 hospitales, con 3221 asignados al grupo de paquete de atención y 3815 al grupo de atención habitual, con datos de resultados primarios disponibles en 2892 pacientes en el grupo de paquete de atención y 3363 pacientes en el grupo de atención habitual.

La probabilidad de un resultado funcional deficiente fue menor en el grupo del paquete de atención (odds ratio común 0,86; IC del 95 %: 0,76–0,97; p=0,015). El cambio favorable en las puntuaciones mRS en el grupo del paquete de atención fue generalmente consistente a través de una variedad de análisis de sensibilidad que incluyeron ajustes adicionales para variables de país y paciente (0,84; 0,73–0,97; p = 0,017), y con diferentes enfoques para el uso de imputaciones múltiples para datos faltantes.

Los pacientes del grupo del paquete de atención tuvieron menos eventos adversos graves que los del grupo de atención habitual (16,0 % frente a 20,1 %; p=0,0098).

Resultado funcional a los 90 días en el paquete de atención y en los grupos de atención habitual, según puntajes en el mRS. Distribución bruta de puntajes en el mRS a los 90 días. Las puntuaciones en el mRS varían de 0 a 6, donde 0 indica ausencia de síntomas, 1 indica síntomas sin discapacidad clínicamente significativa, 2 indica discapacidad leve, 3 indica discapacidad moderada, 4 indica discapacidad moderadamente grave, 5 indica discapacidad grave y 6 indica muerte. Hubo una diferencia significativa entre el grupo del paquete de atención y el grupo de atención habitual en la distribución general de las puntuaciones (odds ratio común, que indica una probabilidad más baja de peor resultado de la función global en el mRS, 0,86 [IC del 95 % 0,76–0 ·97], p=0,015). mRS=Escala de Rankin modificada.

Interpretación

La implementación de un protocolo de paquete de atención para la reducción intensiva de la presión arterial y otros algoritmos de manejo para el control fisiológico dentro de varias horas del inicio de los síntomas resultó en un mejor resultado funcional para los pacientes con hemorragia intracerebral aguda. Los hospitales deben incorporar este enfoque en la práctica clínica como parte del manejo activo de esta grave afección.

Comentarios

La combinación de tratamientos fácilmente disponibles mejoró los resultados, con un beneficio particular para los países de bajos y medianos ingresos, donde ocurre la mayoría de los casos.

El Instituto George para la Salud Global anunció los datos del estudio de fase III INTERACT3 que demuestran que una nueva combinación de tratamientos para el accidente cerebrovascular debido a hemorragia intracerebral (ICH) mejora significativamente las posibilidades de sobrevivir sin una discapacidad importante. Los resultados se presentaron hoy en la Conferencia de la Organización Europea de Accidentes Cerebrovasculares en Munich, Alemania, y se publicaron simultáneamente en The Lancet.

El estudio INTERACT3 es el primer ensayo controlado aleatorio que muestra un resultado claramente positivo para el tratamiento de la HIC. La administración oportuna del nuevo protocolo de tratamiento, conocido como Care Bundle, centrado en el control rápido de la presión arterial alta, condujo a una mejor recuperación, menores tasas de muerte y una mejor calidad de vida general en pacientes con esta grave afección.

El profesor Craig Anderson, director de Salud Cerebral Global en The George Institute y autor principal de la investigación, dijo: "A pesar de las altas tasas de hemorragia intracerebral (ICH) y su gravedad, existen pocas opciones comprobadas para tratarla, pero el control temprano de la presión arterial alta es fundamental". El tiempo es crítico cuando se trata este tipo de accidente cerebrovascular, por lo que probamos una combinación de intervenciones para estabilizar rápidamente la condición de estos pacientes para mejorar sus resultados. Estimamos que, si este protocolo se adoptara universalmente, podría salvar decenas de miles de vidas cada año en todo el mundo”.

Comúnmente conocido como accidente cerebrovascular hemorrágico o hemorragia cerebral, la hemorragia intracerebral (ICH) es el segundo tipo de accidente cerebrovascular más común y también el más mortal, con un 40% a 50% de pacientes que mueren dentro de los 30 días. Ocurre cuando la sangre se filtra de un vaso sanguíneo al tejido cerebral y representa más de una cuarta parte de todos los casos de accidente cerebrovascular, afectando aproximadamente a 3,4 millones de personas al año.

En el estudio INTERACT3, se inscribieron más de 7000 pacientes en 144 hospitales de 10 países: nueve países de ingresos medios y un país de ingresos altos. El equipo de investigación evaluó la eficacia del nuevo Care Bundle, que incluía una reducción temprana e intensiva de la presión arterial sistólica, control estricto de la glucosa, tratamiento de la fiebre y reversión rápida de la anticoagulación anormal.

Descubrieron que el uso de este nuevo protocolo de tratamiento en comparación con la atención habitual redujo la probabilidad de un resultado funcional deficiente, incluida la muerte, después de seis meses. Se estimó que esto evitaría una muerte adicional por cada 35 pacientes tratados.

Un elemento central de esto fue una rápida reducción de la presión arterial sistólica, donde los niveles objetivo se alcanzaron, en promedio, en 2,3 horas [rango de 0,8 a 8,0 horas], en comparación con las 4,0 horas [rango de 1,9 a 16,0 horas] en el grupo de control. El protocolo de intervención resultó en una reducción estadísticamente significativa de la mortalidad, el número de eventos adversos graves y el tiempo de hospitalización, además de demostrar una mejora en la calidad de vida relacionada con la salud.

La carga de hemorragia intracerebral (ICH) es mayor en los países de ingresos bajos y medianos (LMIC). En 2019, el 30 % de todos los casos de accidente cerebrovascular en los LMIC fueron ICH, casi el doble de la proporción observada en los países de ingresos altos (16 %). Esto se debe en parte a las altas tasas de hipertensión arterial y los recursos limitados para las estrategias de prevención primaria, incluida la identificación y el manejo de los factores de riesgo de accidente cerebrovascular por parte de los servicios de atención médica.

La Dra. Lili Song, autora principal conjunta y jefa del Programa de accidentes cerebrovasculares del Instituto George de China, dijo: “La falta de tratamientos probados para la hemorragia intracerebral (ICH) ha llevado a una visión pesimista de que no se puede hacer mucho por estos pacientes. Sin embargo, con INTERACT3, demostramos a gran escala cómo se pueden utilizar los tratamientos fácilmente disponibles para mejorar los resultados en entornos con recursos limitados. Esperamos que esta evidencia informe las pautas de práctica clínica en todo el mundo y ayude a salvar muchas vidas”.

Valor añadido de este estudio

El tercer ensayo del Paquete de Cuidados Intensivos con Reducción de la Presión Arterial en la Hemorragia Cerebral Aguda es el único ensayo controlado aleatorizado que incluye un paquete de cuidados que incluyó un tratamiento intensivo para bajar la presión arterial en la hemorragia intracerebral aguda.

El resultado principal fue que la implementación del paquete de atención en los hospitales participantes dio como resultado que los pacientes tuvieran un mejor resultado funcional (medido en la escala de Rankin modificada) a los 6 meses posteriores al tratamiento en comparación con la atención habitual. Este resultado incluyó efectos favorables sobre la supervivencia y la calidad de vida relacionada con la salud. Los resultados no pudieron explicarse por tendencias temporales en las características de los pacientes o su manejo.

Implicaciones de toda la evidencia disponible

Un protocolo de paquete de atención simple, sensible al tiempo, dirigido por objetivos, con una estrategia básica de control intensivo temprano de la presión arterial hasta un objetivo de presión arterial sistólica de menos de 140 mm Hg, fue seguro y eficaz para mejorar el resultado funcional de la enfermedad intracerebral aguda. hemorragia. Estos resultados proporcionan una clara implicación para que el control rápido de la presión arterial y otras variables fisiológicas se incorporen a la práctica clínica como parte del manejo activo de esta grave enfermedad.

Este ensayo está registrado enClinicaltrials.gov (NCT03209258) y el Registro de Ensayos Clínicos de China (ChiCTR-IOC-17011787) y está completo.